高血压患者脑血管周围间隙扩大和脑腔隙灶相关影响因素

杨 扬，吴琴咪，冯玉兰，张 蓓，傅 毅

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院a.神经内科，b.放射科，上海 200025；2.浙江省桐庐县中医院神经内科，浙江 桐庐 311500；3.上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院神经内科，上海 200011；4.复旦大学附属闵行医院神经内科，上海 201100）

脑小血管病是一类累及脑部小血管，包括小动脉、微动脉、小静脉和毛细血管的疾病[1]。脑小血管病会导致约25%的缺血性卒中[1-2]，并会引起患者认知功能下降，甚至痴呆、步态异常、精神障碍和尿失禁等。同时，大多数脑小血管病患者在早期并无明显的临床症状，容易被忽视。脑MRI 检查是目前临床发现和鉴别脑小血管病的重要手段，其特征性表现包括近期皮层下小梗死、腔隙灶、白质高信号、脑血管周围间隙扩大 （enlarged perivascular spaces,EPVS）、脑微出血和脑萎缩等[3]，各种表现间并不完全独立，有着错综复杂的相互关系。其中，EPVS 和腔隙灶是脑小血管病患者MRI 检查中最常见的特征，但在临床上二者往往被易混淆。脑EPVS 和脑腔隙灶本身通常并不能导致患者出现明显的临床症状，但其可能预示着患者将来发生多种严重疾病的风险升高[4]，需要临床医师引起足够重视。

高血压是脑小血管病重要的危险因素之一。正常人的血压具有昼夜节律性，夜间的血压水平比白天下降10%～20%。在病理因素影响下，患者血压的昼夜节律发生紊乱，夜间血压下降幅度可减少，甚至为负数。这种血压昼夜节律的紊乱，被认为可能是心脑血管等疾病的重要危险因素[5-6]。对于血压昼夜节律紊乱与脑小血管病发病间的关系，目前仅有极少数研究进行了探讨[7-8]，结果提示血压昼夜节律异常与MRI 图像上的脑白质高信号、脑微出血征象密切相关。而关于夜间血压下降幅度与脑EPVS 及脑腔隙灶间的关系，鲜有相关报道。因此，本研究探讨导致高血压人群出现脑EPVS 和脑腔隙灶的相关影响因素及其与夜间血压下降幅度间的关系。

资料与方法

一、资料

本研究选取2015年2月至2019年2月间上海交通大学医学院附属瑞金医院、复旦大学附属闵行医院收治的1 070 例高血压患者，纳入标准为满足如下所有情况。①确诊为原发性高血压病至少1年；②规律服用抗高血压药物等慢性病药物，无严重并发症；③年龄18 周岁以上；④临床资料完整，相关影响因素记录相对完整；⑤神经系统体格检查结果为阴性。本研究的排除标准为存在以下任意一项及以上情况。①既往有明确的卒中病史（包括缺血性卒中和出血性卒中）；②有MRI 检查的禁忌证；③各类继发性高血压患者及有高血压危象者；④同时有脑EPVS 和脑腔隙灶。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院医学伦理委员会审核通过。

二、方法

1.临床资料收集：所有病例均经主治医师确认，并详细记录其性别、年龄，既往病史[高血压病程、高血压家族史、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、心房颤动（房颤）史等]及长期服药史（如抗血小板药、抗凝药、他汀类药物史）。所有患者在住院期间均正常服用降压药等各类药物。

所有患者均于入院后次日清晨，空腹抽取静脉血，送检胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、血糖、尿素氮、肌酐、同型半胱氨酸、C 反应蛋白。住院期间患者均完成颈动脉超声检查，评估有无颈动脉斑块，行常规心电图，并完成24 h 动态血压监测（Spacelabs，型号90217）。在进行动态血压监测时，袖带固定于受检者的左上臂，白天（6 点至22 点）每0.5 h 测量1 次血压，夜间（22 点至次日6 点）每小时测量1 次血压。测量完成后，记录白天平均收缩压、白天平均舒张压、夜间平均收缩压、夜间平均舒张压、（全天）平均收缩压、（全天）平均舒张压，并计算相应平均动脉压[平均动脉压＝（收缩压+2×舒张压）/3]及夜间血压下降幅度[夜间血压下降幅度＝（白天平均动脉压-夜间平均动脉压）/白天平均动脉压×100%]。

2.MRI 检查和结果判读：在患者住院期间，采用GE Signa HDxT 3.0 T 超导型MRI 系统采集脑部T1WI、T2WI、T2 FLAIR、DWI、SWI 等序列的轴位图像。所有MRI 图像均由2 位有经验的高年资放射科医师负责读片，判断有无脑EPVS 和腔隙灶及其数目。图像判读标准如下。脑EPVS 在MRI 图像上表现为边界清晰的圆形、卵圆形、线状、管状结构，并与穿支血管走行一致，T1WI 为低信号，T2WI为高信号，T2 FLAIR 为低信号，与脑脊液信号相同，无占位效应，直径小于3 mm。脑腔隙灶形状多呈楔形、圆形或卵圆形，直径为3～15 mm，病灶中央T1WI 低信号、T2WI 高信号，T2 FLAIR 图像常可见病灶周边围绕白质高信号环，可单独分布或紧邻白质高信号[9]。根据有无脑EPVS 和腔隙灶，将所有患者分成3 组，仅有脑EPVS 的患者作为EPVS 组，仅有脑腔隙灶的患者为腔隙灶组，两者均无者为对照组。

三、统计学处理

应用SPSS 26.0 软件进行统计学处理。首先对连续变量进行Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，对符合正态分布者，采用±s 表示，多组间比较采用单因素方差分析；对不符合正态分布者，采用中位数（四分位间距）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验。计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验。对上述发现有组间差异的相关影响因素分别进行单因素logistic 回归分析（计算各因素的优势比），再将在单因素logistic 回归中P 值＜0.05 的影响因素进行多因素logistic 回归分析，找出独立影响因素。

结 果

本研究纳入有效受试者1 070 例，其中对照组317 例[年龄（57±11）岁，男性占42.6%]，EPVS 组395 例[年龄（69±12）岁，男性占48.1%]和腔隙灶组358 例[年龄（66±13）岁，男性占52.2%]（见表1）。

一、基线资料比较

经正态性检验，年龄、高血压病程、平均收缩压、平均舒张压、HDL、LDL、空腹血糖数据符合正态分布，而夜间血压下降幅度、甘油三酯、尿素氮、肌酐、同型半胱氨酸、C 反应蛋白水平数据则不符合正态分布。

3 组间的年龄、性别、吸烟、糖尿病史、抗血小板药、他汀类药物、高血压病程、夜间血压下降幅度、平均收缩压、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮、肌酐、同型半胱氨酸、颈动脉斑块等因素差异均有统计学意义 （P＜0.05），而3 组间在饮酒史（P＝0.055）、房颤病史（P＝0.053）、抗凝药（P＝0.118）、高血压家族史（P＝0.189）、平均舒张压（P＝0.082）、空腹血糖（P＝0.221）、C 反应蛋白（P＝0.510）方面差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

表1 各组间临床资料比较[n(%)]

二、单因素logistic 回归分析

单因素logistic 回归显示，年龄增大、吸烟、糖尿病、存在颈动脉斑块以及平均收缩压、肌酐、同型半胱氨酸升高是高血压患者出现脑EPVS 的危险因素，而使用抗血小板药、他汀类药物和夜间血压下降幅度大、高密度脂蛋白、尿素氮是其保护因素。

年龄增大、男性、吸烟、糖尿病、有颈动脉斑块以及平均收缩压、肌酐、同型半胱氨酸升高是高血压患者出现脑腔隙灶的危险因素，而使用抗血小板药、他汀类药物以及夜间血压下降幅度大、胆固醇、高密度脂蛋白、尿素氮是其保护因素（见表2）。

表2 各组与对照组之间的单因素logistic 回归

三、多因素logistic 回归分析

多因素logistic 回归分析显示，平均收缩压增高、老龄是高血压患者出现脑EPVS 的独立危险因素，而夜间血压下降幅度大及使用抗血小板药、他汀类药物是其独立保护因素（见表3）。

表3 EPVS 组与对照组之间的多因素logistic 回归

平均收缩压增高、老龄、吸烟、糖尿病是高血压患者出现脑腔隙灶的独立危险因素，而夜间血压下降幅度大及使用抗血小板药、他汀类药物是其独立保护因素（见表4）。

表4 腔隙灶组与对照组之间的多因素logistic 回归

讨 论

本研究分析了高血压患者的常见相关危险因素及血压波动对患者出现脑EPVS 和腔隙灶的影响。结果显示，EPVS 组、腔隙灶组与对照组之间的年龄、性别、吸烟、糖尿病史、抗血小板药、他汀类药物、高血压病程、夜间血压下降幅度、平均收缩压、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮、肌酐、同型半胱氨酸、颈动脉斑块等因素差异有统计学意义。平均收缩压增高、年龄增大是高血压患者发生脑EPVS 的独立危险因素，而夜间血压下降幅度大及使用抗血小板药、他汀类药物是其独立保护因素；平均收缩压增高、年龄增大、吸烟、糖尿病是患者出现脑腔隙灶的独立危险因素，而夜间血压下降幅度大及使用抗血小板药、他汀类药物是其独立保护因素。

一、高血压患者发生脑EPVS 的相关影响因素

脑EPVS 和脑腔隙灶虽可以同时存在，在病理机制上，两者却有着明显的差异。脑血管周围间隙本身是引流组织间液的正常生理结构，由末梢血管壁基底膜、软脑膜和星形胶质细胞等构成，腔内充盈组织间液，参与中枢神经物质交换，尤其是代谢废物的清除[10]。当患者长期受多种因素影响，则可逐渐形成MRI 图像上可见的脑EPVS。老龄是高血压患者出现脑EPVS 重要的危险因素之一[11]。关于糖尿病，有研究认为糖尿病会增加脑EPVS[12]，也有研究认为两者无关[13]。本研究结果显示，糖尿病并不是高血压患者发生脑EPVS 的独立影响因素。一项随机双盲安慰剂对照试验显示，他汀类药物治疗对延缓患者出现脑腔隙灶、脑EPVS 和脑白质高信号有作用，而对脑微出血无作用[14]。本研究结果也肯定了他汀类药物减少高血压患者发生脑腔隙灶、脑EPVS 的作用，与该研究结果一致。本研究还发现，抗血小板药也具有减少高血压患者发生EPVS 的作用，但该结果还有待进一步研究验证。

二、高血压患者出现脑腔隙灶的相关影响因素

MRI 图像上脑腔隙灶大多数起源于既往的腔隙性脑梗死，主要病因是分支动脉粥样硬化[15]，小部分为小动脉栓塞[16-17]。90%的脑腔隙灶分布于皮层下区域，尤其好发于基底节区[18]，在普通老年人群中检出率可达20%[18]。既往研究已明确，高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等是导致出现脑腔隙灶的危险因素[19-20]，同型半胱氨酸升高也被认为与基底节区腔隙灶有关[19]。本研究结果与以上研究基本一致。对于是否需要对有脑腔隙灶的患者应用抗血小板药治疗，目前尚存在争议[21]。本研究结果证实，使用抗血小板药物对减少高血压患者出现脑腔隙灶可能有一定作用。

三、血压对患者出现脑EPVS 和脑腔隙灶的影响

长期处于高血压状态可引起血管内皮损伤，小动脉玻璃样变，导致血脑屏障发生渗漏[22-23]，这是脑小血管病重要的危险因素之一。而目前对于夜间血压下降幅度对脑小血管病的影响研究较少。一项研究发现，相比于白天的血压，夜间血压与1 型糖尿病患者发生脑小血管病（白质高信号，腔隙灶,脑微出血）间的相关性更密切[7]。另一项随访研究表明，异常的夜间血压波动，尤其是晨峰现象，在脑小血管病，尤其是在脑微出血中扮演重要角色[8]。本研究结果表明，平均收缩压水平和夜间血压下降幅度对高血压患者出现脑EPVS、脑腔隙灶均有重要影响。这提示对于高血压患者，除了要充分控制平均收缩压水平外，还应针对不同夜间血压下降幅度的患者制定个性化的给药时间（时辰疗法），如采用夜间给药等，以减轻脑EPVS、脑腔隙灶等脑小血管病负荷，改善患者的预后[6]。

总之，目前对于脑小血管病尚无特异性的治疗方法，基于危险因素水平的控制对于减少疾病发生、延缓疾病进展显得尤为重要[1]。本研究发现在高血压患者中，平均收缩压增高和夜间血压下降幅度降低是患者出现脑EPVS 和脑腔隙灶的独立危险因素，提示不仅需要关注高血压患者的平均血压水平，还应采取不同的给药时间，以恢复其正常的夜间血压下降幅度。期待今后的研究将通过制定个体化合适的降压方案纠正异常的夜间血压下降幅度，纳入睡眠参数和更多的患者，并随访患者发生脑EPVS、腔隙灶的情况，评估其对防治脑小血管病的作用。