基于离心纺丝的药物快速释放纤维膜制备与表征

梁柱业

(广东工业大学机电工程学院，广东 广州 510006)

速溶性药物相比传统的药物具有吸收快、利用度高和便于服用等突出的优点，有更加广阔的应用场景，可以使一些特殊患者更加方便地服用，例如急性疼痛症患者、老年人、儿童或者其他进食有障碍的人员，因此吸引了越来越多研究人员的注意[1]。自1986年被研制成功以来，经过几十年的深入研究，速溶性药物在制备工艺上已经日臻完善，常见的制备方法有溶剂浇铸法、半固态浇铸法、热熔挤出法、固体分散体挤出法、滚制法和喷雾法等[2]。随着技术的迭代更新，人们发现利用静电纺丝工艺来制备载药纤维膜也具有应用前景，而离心纺丝工艺制备的纤维薄膜具有蓬松的特性，因此孔隙率更高，这更有利于液体快速浸润纤维膜，更适宜用来作为快速释放药物的载体。此外，利用离心纺丝工艺制备的载药纤维膜具有更高的安全性，因为柔软的纤维膜在口中可能仅需几秒就能完全溶解，这能有效防止误吞药片而导致窒息。因此，基于离心纺丝工艺制备的药物快速释放纤维膜具有广阔的应用前景。

1 实 验

1.1 仪器与材料

离心纺丝实验平台，自制；TM3030扫描电子显微镜，日立高新技术公司；Nicolet IS50傅立叶变换红外光谱仪，美国赛默飞世尔科技；D8 ADVANCEX射线衍射仪，德国布鲁克公司；DSC8000差示扫描量热仪，珀金埃尔默股份有限公司。

聚乙烯吡络烷酮(PVP，K90)、聚氧化乙烯(PEO，Mv=300000)、对乙酰氨基酚(APAP)、乙醇、溴化钾，以上所有材料均采购自上海麦克林生化科技有限公司，纯度为分析纯，所用蒸馏水为实验室自制。

1.2 实验方法

首先配制质量分数为12.5%的PVP/PEO/APAP混合溶液，其中PVP与PEO比例为4:1，APAP占溶液质量分数为1%，使用高精度电子秤称量按比例称量PVP、PEO与APAP放置于玻璃瓶，接着按照比例加入乙醇，然后使用磁力搅拌器搅拌12 h使溶质充分溶化，得到含有药物成分APAP的混合溶液备用。使用自制的离心纺丝实验平台进行载药纤维膜的制备，实验条件如下：喷丝头转速6000 rpm，喷丝孔直径0.2 mm，环境温度36 ℃。纤维膜制备完毕之后使用扫描电子显微镜观察纤维的形貌，使用傅立叶变换红外光谱仪对纤维进行红外光谱的测定，使用X射线衍射仪进行结晶度测试，使用差示扫描量热仪测定样品的DSC图像。最后将纤维膜使用φ20 mm的模具裁剪成圆形样品，使用镊子将样品迅速放进蒸馏水中进行快速溶解实验，观察载药纤维膜的速溶效果。

2 结果与讨论

2.1 载药纤维膜的形貌

如图1所示为载药纤维膜的实物图，可以看到纤维薄膜的形貌良好，没有明显的瑕疵，用手触摸纤维质感柔软，具有一定的韧性。如图2所示为载药纤维膜SEM图与直径统计图，可以看到纤维成形状态良好，均一性也较好，没有出现有串珠的情况，纤维的平均直径为5.07 μm，纤维直径标准差为1.43 μm。

图1 载药纤维膜实物图Fig.1 Drug-loaded fiber membrane

图2 载药纤维膜SEM图与直径统计图Fig.2 SEM and diameter statistics of drug-loaded fiber membrane

2.2 FTIR结果分析

APAP和PVP/PEO之间的相互作用可以使用红外光谱来表征，如果他们之间不相容，则会观察到固相分离。PVP的红外光谱如图3的a线所示，在3451 cm-1附近由于水的存在而出现宽峰(O-H伸缩振动区)，在2924 cm-1附近出现C-H伸缩振动区，1654 cm-1和1290 cm-1处分别因为C=O和C-N的伸缩振动而出现吸收峰[3]。PEO的红外光谱图像如图3的b线所示，其特征峰位于1109 cm-1附近，该特征峰是由于C-O-C的伸缩振动而产生的[4]。1343 cm-1和1360 cm-1处的因-CH2弯曲振动而产生的双重峰通常用来确认PEO中结晶相是否存在[5]。APAP的红外光谱如图3的c线所示，其特征峰在3325 cm-1位置处，是由于N-H的拉伸振动而产生的，而3164 cm-1位置处的峰值可能是由于OH及其他官能团引起的峰值叠加而形成的，1655 cm-1位置处的峰值是由C=O拉伸振动而产生的。APAP与PVP和PEO的最大区别在于其分子具有苯环结构，1611 cm-1、1507 cm-1和1443 cm-1处的峰值就是由于苯环上的C-C拉伸振动而形成的[6]。载药纤维薄膜的红外光谱图和原料的红外光谱图相比有了明显的变化，PVP、PEO和APAP的特征峰值都能在纤维膜的红外光谱上找得到，但是有的特征峰值产生了位移、强度降低、消失或者叠加增强。载药纤维膜的有效成分是APAP，其对应的特征峰在纤维膜的红外图谱上都能找到，这说明APAP与聚合物有良好的相容性，而且指纹区的许多峰值的位置有微小的改变，根据文献的研究，这可能是因为不同物质官能团之前存在互相作用，这有助于APAP在PVP和PEO基体中稳定存在，药物与聚合物良好的相容性有助于提高药物的崩解率[7]。

图3 红外图谱：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)载药纤维膜Fig.3 Infrared spectrum: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.3 XRD结果分析

本文使用X射线衍射法研究载药纤维膜的物理状态。如图4的a线所示，PVP的X射线衍射图没有明显的衍射峰出现，在2θ值为11.72°和20.84°两个地方出现了宽晕，这说明PVP是以无定型状态存在的。PEO的衍射图像如图4的线b所示，可以在2θ值为19.12°和23.30°两处观察到较为尖锐的衍射峰，这表明PEO存在结晶。而APAP的X射线衍射图如图4的c线所示，其特征峰值出现在2θ值为12.20°、15.50°、18.30°、20.46°、24.46°和32.64°等多处，这些都表明APAP是一种结晶材料。观察纤维膜的X射线衍射图线(图4，线d)可以发现，图线较为平滑，上述三种物质的衍射特征峰在基本已经消失，在2θ值为19.08°和23.22°两处可以看到有小的衍射峰出现，和PEO的衍射峰十分接近，这可能是因为纤维膜里面还含有少量PEO晶体。但是APAP的特征衍射峰在纤维膜的X射线衍射图线上已经观察不出来了，这说明APAP以无定型态很好地和载体融合在一起。

图4 XRD图：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)载药纤维膜Fig.4 XRD pattern: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.4 DSC结果分析

差示扫描量热法(DSC)被广泛用于确定物质之间的相互作用。当客体分子与主体形成包合物时，它们的熔点、沸点或升华点消失或转移到更高的温度。从PVP的DSC曲线(图5，a线)可以看出，在104.87 ℃附近的范围内有一个较宽的吸热峰，这是由于PVP失水，在比较大的温度范围内吸热，而PVP是以无定型态存在的，所以没有明显的融化峰出现。PEO的DSC图线如图5的b线所示，在70.51 ℃的时候可以看到熔融吸热峰，这表明PEO原材料里面存在结晶。APAP的DSC图线如图5的c线所示，可以明显地观察到其在171.08 ℃处有尖锐的吸热峰，对应其熔点，这也说明其以结晶态存在。载药纤维膜的DSC如图5的d线所示，曲线较为平滑，PVP和APAP的吸热峰均未在曲线上观察到，这说明PVP和APAP在纤维膜中均以无定型态存在。而在61.34 ℃处依旧可以看到一个小的熔融吸热峰，这表明纤维膜里面也存在结晶，又观察到PEO的熔融吸热峰在70.51 ℃处，和纤维膜的出峰处接近，这可能是因为在溶液溶剂挥发转变成固体时PEO发生了再结晶的行为，而PEO和PVP或者APAP的相互作用影响了晶体形成，从而导致PEO熔点降低[8]。同样的结果在XRD图像上也可以观察到，以上结果和XRD分析的结果相吻合。

图5 DSC图：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)载药纤维膜Fig.5 DSC chart: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.5 载药纤维膜的速溶性实验结果分析

载药纤维膜的速溶实验如图6所示，每个小图的右下角标示了时间，可以清楚地看到载药纤维膜样品在放进蒸馏水的一瞬间就开始崩解成小块并迅速向四周扩散，样品在3 s内溶解了大部分，其余没有溶解的也崩解成细小的颗粒，漂浮在水面上。随着时间的推移，纤维溶解速度逐渐变慢，但是在9 s内基本完全溶解，因此可以看出载药纤维膜的溶解速度是很快的。载药纤维膜能够快速溶解和以下三点因素相关：第一点是通过离心纺丝工艺制备的纤维具有蓬松的特点，孔隙率高，同时微纳米级别的纤维具有很高的比表面积，这些特点使纤维与水的接触面更大；第二点是载药纤维的聚合物载体PVP和PEO都具有亲水性，易于溶于水中；第三点是载药纤维的各组分是以无定型态存在，在遇到水之后不需要经历晶体溶解过程，进而加快了溶解的速度[9]。

图6 载药纤维速溶实验过程图Fig.6 Fast dissolution experiment of drug-loaded fiber

3 结 论

以APAP作为目标药物，以PVP和PEO为载体，制备了载药纤维膜，利用SEM、FTIR、XRD和DSC等对载药纤维膜测试表征，并进行了载药纤维的快速溶解实验，结果如下：SEM图显示载药纤维形貌良好，无明显瑕疵；FTIR结果显示纤维膜中含有目标药物APAP； XRD和DSC等结果显示，APAP和PVP、PEO具有良好的相容性，三种物质均以无定型状态存在；快速溶解实验结果表明载药纤维样品在3 s内大部分溶解，其余部分在9 s内也基本溶解。基于以上分析，离心纺丝工艺适用于制备用于药物快速释放的纤维膜。