熊果酸美白功能性研究进展

刘亚男，许有瑞

(桂林医学院药学院，广西 桂林 541100)

熊果酸(Ursolic acid, UA)又名乌索酸、乌苏酸，是一种天然的三萜类化合物，在自然界中应用分布广泛，可从各种药用植物[1]和水果[2]中提取分离出来，如木犀科植物女贞的叶，唇形科植物夏枯草的全草，杜鹃花科植物熊果的叶和果实[3]等天然植物以及枇杷和蔓越莓等水果。含量最高为2.95%dw[4]。其生物活性包括抗氧化、抗炎、抗癌、护肝、美容护肤等多个方面[5-8]。

近年来，随着生活、工作节奏的加快，环境污染、紫外线辐射的加重,越来越多的人受到各种黑色斑疾病的困扰[9]，美白护肤类化妆品所占的市场份额越来越大。UA及其衍生物能抑制酪氨酸酶活性[10]、抵抗紫外线、改善胶原纤维束结构，起到美白作用[7]。UA的苷类化合物能刺激皮肤的保湿功能[11]。UA以其性质稳定且具有良好的触摸感[12]而广泛应用于美容护肤品中。本文试图从皮肤美白机制、UA的理化性质和药理作用对UA关于美白方面的机制作一概述，以期寻找出其可作为美白皮肤潜在药物的一些根据。

1 理化性质

UA(结构式见图1)是五环三萜类羧基化合物(C30H48O3)，能溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等，易溶于1,4一二氧六环吡啶，但不溶于水及石油醚[13]，熔点在285～288 ℃之间，味苦，有一定的光学活性[8]。

图1 熊果酸的结构式Fig.1 Structural formula of ursolic acid

2 黑素形成的影响因素

2.1 细胞内

2.1.1 多酶作用的观点。

皮肤色素的产生主要由黑素沉淀所造成的，黑素是由黑素细胞产生，它是决定皮肤颜色的最主要的因素[14]。黑色素的形成主要通过以下3种酶：酪氨酸酶(TYR)、TRP-1 (5,6-二羟吲哚-2-羧酸氧化酶)和TRP-2(多巴色素互变酶)[15]。酪氨酸酶是促进黑素生成的关键酶，TRP-1和TRP-2能协助合成黑素以及其他不同类型的色素。

2.1.2 信号传导途径。

许多细胞因子都可以提高黑素细胞的增殖分化能力，比如：肝细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、内皮素等。姚彬等在对皮肤黑素形成的研究中发现这些因子调节黑素细胞增殖分化的内在机制可能是因为细胞膜表面受体在进入细胞内后，通过下游信号的传导去调控相应的靶点而引起蛋白质的去磷酸化或磷酸化来实现的[16]。

2.2 细胞外

徐继敏等研究表明黑素细胞生成黑素的活性受到网络控制[17]。比如朗格罕细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞以及神经细胞等构造了“电讯”式的交互网络(即胞质网络)[16]。在这个网络中,许多细胞因子对黑素细胞的增殖、树突形成和黑素合成都具有一定程度的影响。碱性的成纤维细胞生长因子(bFGF)、内皮素(ET-1)、神经细胞生长因子(NGF)等可以促进黑素细胞的生长和存活;白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)[18]能够抑制黑素细胞增殖，使酪氨酸酶活性降低；在一定条件下，干扰素(IFN)能够使黑素细胞的形态发生改变，抑制其生长[19]；炎症介质白三烯C4不仅是人黑素细胞的促分裂源，还可以引起黑素细胞的快速增生，对黑素细胞有趋化作用[20]。

2.3 外源因素

在黑素代谢过程中会受到紫外线、内分泌、精神因素、维生素等多种因素影响。例如紫外线可直接激活酪氨酸酶，也可以减少谷胱甘肽含量，产生氧自由基，间接激活酪氨酸酶，使黑素含量增加。紫外线照射不仅是黑素细胞增殖以及皮肤色素沉着增多的最主要的生理性刺激[21-22],也是人体长期接触的一个外界刺激因素。

3 熊果酸美白机制

3.1 抵抗紫外线、清除自由基

UA不仅可作为紫外线吸收剂[23]以防止紫外线辐射引起的色素沉着[24-25]，UA及其衍生物还能抑制酪氨酸酶活性[10]、抵抗紫外线、改善胶原纤维束结构，起到美白作用[7]。UA的苷类化合物能刺激皮肤的保湿功能[11]。Shanthakumar等[26]研究显示，UA对紫外线诱导的DNA损伤具有显著的保护作用，从而有效地抑制DNA的突变和癌变的启动，UA还可抑制UVA(长波紫外线)引起的人皮肤光老化[27]。

3.2 抑制酪氨酸酶活性

Nadia在寻找新型有效的黑色素生成抑制剂作为美白剂的研究中，发现乙酸乙酯提取物的美白作用可能归因于UA和葡萄黄素的存在[40]；Kim等[41]研究表明UA可用作弹性蛋白酶活性的阳性对照，说明UA可能作为黑色素生成抑制剂发挥美白功能；此外Tan等[42]在选择可能用作美白皮肤的潜在药物中，对酪氨酸酶活性的抑制试验发现UA和齐墩果酸效果良好；Kanjo等[10]研究UA对人体黑色素细胞的作用发现其对酪氨酸酶的产生具有抑制作用；Kai等[43]观察对黑色素生成的最高抑制作用实验中发现，UA和12-O-甲基肌酸是主要活性物，它们的抑制作用分别为67.2%±9.4%和0.5%±0.5%，表明熊果酸对酪氨酸酶的活性有较好的抑制作用，这统一指明了一定质量浓度的熊果酸可通过抑制酪氨酸酶的活性，对黑色素生成产生抑制作用，进而发挥美白效果。

3.3 其它方面

Hyun Jun Park等研究熊果酸对B16F1细胞的作用时发现，熊果酸能促进B16F1细胞黑色素体自噬来抑制色素沉着[44]进而达到美白功效。UA对人角质形成细胞的作用类似于类视色素，与类视色素不同，后者会降低神经酰胺的合成，而UA则刺激神经酰胺的合成。与衰老相关的皮肤皱纹和干燥症是由于真皮胶原蛋白和角质层神经酰胺含量减少所致。UA通过增加人表皮角质形成细胞的神经酰胺和表皮成纤维细胞的胶原蛋白含量来增加角质形成细胞终末分化所需基因的表达(整合素，洛瑞林和丝聚蛋白)，从而改善皮肤屏障功能的恢复[45-46]。这或许也是UA具有美白功效的可能机制之一。

4 熊果酸美白应用

熊果酸相对无毒，在化妆品中应用广泛。主要用于组织修复促进剂[47]、改善皱纹的皮肤外用剂[48]具有皮肤护理和消毒功能的香皂[49]、洁牙剂[50]、清洁剂[51]、除疤护手霜[52]、外用乳液型护肤品[53]、含有抗炎成分的皮肤护理剂[54]、改善和预防皱纹的护肤品[55]、唇部化妆品[56]、防晒剂[25]、改善皮肤暗沉的化妆品[57]、卸妆水[58]等，但作为主要成分应用于美白的产品很少。日本从1974-2019年的关于熊果酸的73篇专利中，其中有42篇是关于其在美容保健方面的应用，但以主要成分在美白方面的研究只有1篇：酪氨酸酶产生抑制剂[10]。中国从1992-2019年的关于熊果酸的1374篇文章中，有26篇是关于熊果酸在美白的化妆品方面的应用，但还没有以熊果酸为主要成分的美白产品。熊果酸具有一个水溶性非常低的五环结构，就生物利用度而言是显著缺点同时也限制了其在化妆品方面的应用。

5 结 语

从熊果酸可抑制酪氨酸酶活性进而达成美白效果的相关机制，再结合其作为一种高效安全的抗氧化剂，兼具抵御紫外线、修复肌源组织的功能来看，熊果酸具有一定的美白功效，但仍然缺少更加完善的实验数据来佐证熊果酸的美白功能，皮肤显得粗糙无光泽，一方面由于外界紫外线照射，另一方面氧自由基也会加速皮肤老化。如果一种活性成分不仅具有美白功效，还可以吸收紫外线清除自由基，那么这种活性剂就充分体现了全美白的概念，也是美白剂开发的重要方向。而对熊果酸的这一综述恰恰表明了这种优势，所以可在未来的化妆品研究中加大熊果酸美白方面的研究，并从新剂型、新配方入手来开发新型美白剂产品。