药物共晶的合成策略及应用前景

2021-10-25 14:03柳傲雪

广州化工 2021年19期

徐敏，柳傲雪

(昌吉学院化学与应用化学系，新疆昌吉 831100)

1 药物共晶简介

欧洲医学机构(EMA)对共晶做了明确的定义，所谓共晶是由两个或两个以上的组分以一定的化学计量比组成的均匀(单相)晶体结构，其组分可以是酸性、碱性或中性。事实上，药物共晶是API和共晶形成体(CCFs)通过非共价键作用结合在一起所形成的一种多组分系统，其中CCFs是一种同样适用于盐的压载物分子，一般被认为是安全的或药物学上可接受的分子或一些有机小分子。据统计，有90%的活性药物成分(API)属于BCSⅡ药物(高的渗透性，低的溶解度)， API作为药物活性成分，会影响原料药的物理化学性质、机械性能和化学稳定性，除此之外，它还会影响生物制药特性和可制造性。相同API的不同固态形态之间的差异是分子间相互作用、结构、组成和分子排列的差异所导致的结果，而API作为固体主要存在两种形态结构：晶型和无定型。多晶型、分子包和物和药用盐的晶型药物或多或少有所缺陷，会影响到产品的安全性，稳定性等。与晶型药物相比，无定型形式具有较高的能量和迁移率，这会使得药物具有更高的溶解度，但是随着时间的推移，非结晶材料的稳定性会变差，易于再结晶。综上所述，多晶型、盐、溶剂化物和无定型中的任意一种都可以很好地调节API的性能，在提高口服生物可利用度方面有一定的作用，但是每一种固态形式都有其缺陷，这是制药学工业上的一个很大挑战。在药物共晶中，API与CCFs的计量比通常比较简单(1:1、1:2、1:3 或者相反)。药物共晶的主要优点是在API结构和活性保持不变的前提下提高药物水溶解度、固有溶出率、生物利用度、理化稳定性甚至加工性能的能力。

2 药物共晶的设计合成及筛选

药物共晶分子的设计与晶体工程密不可分，晶体工程是超分子化学概念在固体中的应用，特别强调晶型固体是自组装的实际表现，其总体目标是识别和设计足够强的、能够在网络结构之间进行交换的合成子[1]。一般来说，超分子合成子是用来描述超分子内基本结构单元的术语，是分子间相互作用的特殊排列，可以通过已知可行的操作形成。超分子合成子分为两种类型：(1)由相同官能团作用产生的同源合成子；(2)由不同但互补的官能团作用产生的异源合成子。羧基是常用的一种超分子合成子形式(如亮氨酸、苯甲酸、苹果酸、富马酸和丁二酸)，其它常见的超分子合成子的形成基团还有酰胺基(如异烟酰胺和阿莫西林)、胺基(如氯硝柳胺、乙硫异烟胺、腺嘌呤)和醇基等，最常见的超分子合成子列举在图1中[2]。普遍存在于药物中的羧酸官能团在药物共晶领域被广泛的研究，如C=O…H-O氢键形成的羧酸合成子是最常见的形式(图1(1))；另一个被广泛研究的合成子是通过C=O…H-N氢键形成的酰胺同源二聚体(图1(3))。除了同源合成子，还有其他一些理想的异源合成子，比如羧酸-吡啶(图1(2))、羧酸-酰胺(图1(4))和醇醚-其他(图1(5))。

图1 晶体工程中常见的超分子合成子Fig.1 Common supramolecular syntheses in crystal engineering

药物共晶的理论设计和实验制备是一个复杂的过程，依次为：API的筛选和研究，CCFs的筛选，实验和理论指导，共晶的筛选，共晶的表征，共晶性能的研究[3]。许多工作集中于探索晶体工程和能够促进API和CCFs产生共晶的设计策略。为了得到一些水溶性较差API的理想共晶产物，具体的设计过程如下：(1)研究目标药物分子的结构，找出与合适的CCFs形成分子间相互作用的官能团，这些分子间相互作用包括范德华作用力、π-π堆积相互作用和共晶结构中最常见的相互作用；(2)选择合适的CCFs。选择CCFs的一般指导原则是可以利用一系列常见官能团的超分子合成子，根据这些研究，某些官能团(如羧酸、酰胺和醇)特别容易形成异源合成子，CCFs的选择是设计共晶的关键步骤；(3)在设计过程中参考有价值的资源，如氢键理论、经验资源和理论资源、剑桥结构数据库(CSD)。CSD是研究晶体分子间相互作用的重要工具[4]，对于大多数药物共晶结构来说，氢键在指导API和CCFs之间的分子识别中起着重要作用[5]，参考在CSD中已知晶体结构的性质关系可以识别稳定的氢键基序。1990年，Etter等人提出的曲线符号系统被广泛用于描述和标记氢键基序[6]，主要有链(C)、二聚体(D)、环(R)和分子内氢键(S)等四种符号用于曲线符号系统。除此之外，为了更好地设计固体氢键，被提出如下指导原则：(1)氢键会优先选择好的质子给体和受体；(2)六元环分子间氢键优先分子内氢键形成；(3)有所保留的最好质子给体和受体在分子内氢键形成后再形成分子间氢键。

共晶筛选是确定CCFs的候选者是否能和已知的API进行结晶的实验过程，化学工作者们首先经过小规模的筛选实验选择合适的CCFs，然后再进行扩大规模的实验。共晶筛选的方法多种多样，溶液方法通常被用于共晶筛选，即在适合的溶剂中溶解少量特定化学计量比的共晶组分，然后通过缓慢挥发的方法获得适用于单晶X-射线衍射的晶体[7]。最近，一种被称为Kofler技术的高温热显微镜法在最初的共晶筛选中得到了频繁的应用[8]。

3 药物共晶的制备及表征

为了改变活性药物成分的物理化学性质，很多制备方法被应用。最常用的制备方法是以溶液法和研磨法为基础的。由于大多数符合单晶X-射线衍射(SXRD)测试条件的共晶只能通过溶液法制备，因此溶液法具有重要意义。溶液法[9]分为溶液蒸发法[10]、反应结晶法[11]和冷却结晶法[12]三种类型。除此之外，应用广泛的有研磨法，研磨法[13]分为固体干磨[14]和液体辅助研磨[15]。除这些方法之外，还有许多新兴的方法，如淤泥浆法[16]，喷雾干燥技术[17]，电喷射[18]，纳米共结晶[19]等，其具体方法如表1所示。

表1 药物共晶的制备及特点

研究共晶的重要组成部分是共晶的表征，通常使用单晶X-射线衍射(SXRD)、粉末X-射线衍射(PXRD)、傅里叶红外光谱(FIR)、拉曼光谱(Raman spectra)、差示扫描量热法(DSC)、固体核磁共振光谱(SSNMR)、扫描电子显微镜(SEM)等来表征共晶的基本理化性质。

SXRD是原子水平上测定共晶固态结构的一种基本表征技术。SCXRD用于确定原子水平上共晶的结构(例如晶胞尺寸和晶体空间群)，此外，它还可以提供完整的三维结构信息和原子位置。PXRD作为SCXRD技术的补充，常用来验证共晶的形成。Raman是一种鉴别固相结构、研究系统中振动、转动等低频模式的光谱技术，广泛应用于共晶产物特征峰的识别。FTIR是测定化合物化学构象的常用光谱技术，当羧酸参与氢键的形成时，它是一种常用来区分共晶和盐的有力工具。中性羧基(-COOH)的羰基(C=O)在1700 cm-1左右有伸缩振动峰，在1200 cm-1左右有弱的伸缩振动峰，如果发生脱质子化，羧酸盐阴离子(-COO-)在指纹图谱1000～1400 cm-1区域只有C-O伸缩振动。SSNMR是另外一种XRD的补充，常被用于描述不能被SXRD研究的药物固体形态，决定了在盐的形成过程中氢键和局部构象的变化。热分析技术(DSC、DTA、TG)用于确定共晶的物理性能，如熔融、结晶、升华、分解、固态转变和挥发性组分的量化(即残余溶剂或气态副产品)。SEM是一种电子显微镜，主要原理是利用光栅扫描模式中的高能电子束对样品进行扫描成像，其中电子与构成样品的原子相互作用产生信号，从而提供有关样品表面形貌的信息，在许多例子中，它被用于测定共晶显微图和颗粒大小。

4 应用前景

将一种新化合物研发成一种新的药物产品(不论是合成的、还是从自然资源中提取的或者通过生物技术合成的)是一个复杂的过程，可以分为五个不同的阶段：战略研究、探索性研究、候选药物选择、探索性开发和充分发展。制药工业正在向合理设计与开发药物方向转变，其中研发部门有跨学科的团队来进行相关新药的开发。众所周知，候选药物通常会进入人体试验，但是如果我们并没有掌握足够的潜在晶体形式、物理性能等多方面的信息，可能会引发在研发后期复杂且代价昂贵的问题。因此，从药物产品的初始阶段就应对其方方面面进行透彻的研究，以避免后期可能出现的问题，从而实现风险管理。

开发药物共晶的过程包括：预测、筛选、合成、表征、预制剂、药代动力学(PK)研究吸收、分布、代谢和排泄(ADME)、配方、过程开发、IND(研究新药申请)制备、提交，以及最后的药物临床试验[20](图2)。

图2 共晶产品开发的重要阶段:发现、预配方、配方最终的药物产品、扩大规模、和FDA审查Fig.2 Important stages of eutectic product development: discovery, preformulation, formulation of the final drug product, scale-up, and FDA review

5 结语