18F-FDG PET/CT参数SUVpeak、全身代谢肿瘤体积和总糖酵解值对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的预测价值

翟威豪，何 薇

复旦大学医学院附属华东医院核医学科，上海200040

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是恶性淋巴瘤中最 常见的一种亚型［1］，目前以CHOP或R-CHOP方案为主要的治疗方法，但由于疾病本身的生物学特性差异及药物抵抗等，患者有不同的化疗反应［2］。由于DLBCL本身生物学特性差异及药物抵抗等导致化疗敏感性不同，不同患者对治疗的反应不同，因此造成了患者生存期的差异甚大。因此如能在化疗前对DLBCL进行客观、准确的预后预测，更有利于个体化治疗方案的施行。

利用18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）代谢显像可以反映肿瘤病灶的葡萄糖代谢强度，从分子水平上能够更准确地反映淋巴瘤组织与正常组织间的活性差异。研究发现正电子发射计算机断层显像（PET）在恶性淋巴瘤的应用从疗效监测、对化疗的敏感性及预后评估都有很大的临床价值［3］。

临床上最常用的DLBCL患者预后指标是国际预后指数（IPI）评分。随着PET/CT越来越深入的应用，18F-FDG PET/CT的SUVmax也被广泛用于恶性淋巴瘤的鉴别诊断和疗效评估［4］，而高SUVmax通常患者预后不良［5］。但SUVmax会受到部分容积效应、统计涨落等因素的影响，近年来更为稳定的SUVpeak得到越来越多的关注，但在淋巴瘤预后价值方面尚无文献报道。而PET代谢肿瘤体积（MTV）能直接反映病灶体积，总糖酵解值（TLG）结合了以往使用的SUV与病灶体积，更符合DLBCL的病理特性。且有研究认为MTV和TLG被认为可能是可靠的参数来评价治疗反应［6］。据此，本研究尝试探讨18F-FDG PET/CT 参数SUVpeak、MTV、TLG对比SUVmax在预测DLBCL患者预后方面的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年8月～2018 年11 月在我院收治的76例DLBCL的患者，纳入标准：经组织学确诊为DLBCL；用利妥昔单克隆抗体联合标准CHOP方案（R-CHOP）或标准CHOP方案作为一线治疗；所有患者均在化疗前行18F-FDG PET/CT，并进行常规分期检查项目，包括病史、体格检查、全血细胞计数、血清乳酸脱氢酶（LDH）、内镜、CT、MR及骨髓细胞学检查。排除标准：淋巴瘤患者诊断为DLBCL以外的亚型；转化型淋巴瘤或淋巴瘤复发；哺乳期或妊娠期妇女、心力衰竭、严重精神疾病或肝肾功能不全患者。所有患者对检查过程均知情同意，本研究已获得本院医学伦理委员会批准。

共纳入76例患者，其中男54例，女22例，年龄19～94岁，平均59.7岁。其中根据淋巴瘤Ann Arbor分期，本组病例治疗前I期5例，II期8例，III期16例，IV期47例；根据国际预后指数（IPI）评分，本组病例中0分6例，1分9例，2分为26例，3分18例，4分11例，5分6例；患者中血清乳酸脱氢酶（LDH）为87～1027 U/L（平均336.6 U/L），LDH升高（＞480 U/L）的36例；患者Ki-67范围为20%～90%（平均61%）。根据亚型区分，患者中生发中心来源（GCB）30例，non-GCB 46例。根据随访结果，将患者分为进展组（n=40）和未进展组（n=36）、死亡组（n=6）和存活组（n=70）。DLBCL患者的一般资料（表1）。患者中56 例行R-CHOP 方案化疗，20 例行CHOP 方案化疗。在随访期间，内镜、CT、MR和FDG PET/CT用于诊断疾病进展，可疑病灶通过活检证实。

表1 DLBCL患者临床特征Tab.1 Patient characteristics

1.2 检查方法

患者检查前需禁食6 h 以上，可饮用白开水，注射前测定身高、体质量及血糖浓度，血糖浓度控制在11.1 mmol/L以下。静脉注射18F-FDG按0.1～0.15 mCi/kg计算，而后患者静卧45～60 min，待排尿后行PET/CT显像。扫描范围：自颅顶至股骨中段，5～6个床位，CT扫描条件：电压120 kV，电流180 mA，层厚5 cm，每个床位采集时间为3 min。

1.3 图像分析

采用HERMES工作站Tumor Finder软件（图1），首先在肝脏勾画一个14 mL的感兴趣容积（VOI）来求出肝脏的平均SUV，接着该软件会根据最小SUV阈值（SUVmean+SD×2.00）使用3D区域生成函数自动勾画所有病灶，并生成SUVmax、SUVpeak、MTV、TLG等数据（图2）。

图1 使用感兴趣自动勾画软件处理FDG PET/CT图像Fig.1 Process FDG PET/CT images by an SUV-based automated contouring program.

图2 软件自动生成淋巴瘤病灶的PET参数Fig.2 Automatically generate quantitative parameters of lesions.

1.4 预后及生存率评估标准或指标

选择无进展生存期（PFS）作为研究终点来评估临床及PET参数的预后价值。PFS定义为由诊断日期开始至第1次发生疾病进展或任何原因死亡的时间之间的月数。根据国际工作小组的标准，淋巴瘤的疾病进展定义为渐进、复发或死亡［7］。同时记录患者的国际预后指数（IPI）、乳酸脱氢酶（LDH）以及肿瘤细胞增殖相关抗原Ki-67等信息。所有患者被随访至死亡或最长达40月。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件，评估进展组和未进展组之间以及死亡组和存活组之间PET参数的差异行t检验。通过分析ROC曲线及曲线下面积来获得PET参数对于预后的最佳临界值。通过Kaplan-Meier 法评估PET参数在临界值上下的生存率的差异。单变量分析用于评价各PET参数和临床变量的预后意义，使用IPI分数校正后的多变量Cox回归模型用于评估哪些参数独立于IPI。以P＜0.05表示为差异具有统计学意义。

2 结果

对本研究中PET/CT检查获得的所有参数进行统计分析。疾病进展组的中位数SUVmax、SUVpeak、MTV和TLG 分别为30.82（12.64～71.16）、19.89（9.35～52.23）、786.49（135.06～8795.16）cm3和 4618.76（653.88～37361.18）；未进展组的分别为34.53（3.82～52.41）、15.76（3.18-32.37）、116.05（54.14～2642.96）cm3和420.18（276.97～9409.09）。进展组和未进展组之间SUVpeak、MTV、TLG差异有统计学意义（P＜0.05）。死亡组的中位数SUVmax，SUVpeak，MTV和TLG分别为50.47（19.95～130.14）、37.40（16.95～82.63）、2195.11（231.85～8361.82）cm3和14712.77（3371.5～28302.65）；存活组为30.82（3.82～52.41）、19.43（3.18～38.62）、252.10（54.14～8795.16）cm3和1219.53（276.97～37361.18）。死亡组和存活组之间SUVmax、SUVpeak、MTV和TLG差异均有统计学意义（P＜0.05）。

通过ROC 曲线分析来确定示SUVmax、SUVpeak、MTV 和TLG 的准确性和最佳临界值。结果显示：SUVmax临界值为38.21，SUVpeak临界值为33.13，MTV临界值为729.9 cm3，TLG临界值为4368。SUVmax的ROC曲线下面积无统计学意义；而SUVpeak、MTV和TLG高于临界值时，更有可能发生疾病进展或疾病相关的死亡。根据ROC曲线获得的临界值进行Kaplan-Meier生存分析，SUVpeak、MTV、TLG在高于和低于临界值时所观察到的PFS差异均有统计学意义，而SUVmax的在高于和低于临界值时所观察到的PFS差异无统计学意义。

所有患者平均随访时间为19.2（2～40）月，在随访期间76名患者中40人出现进展，6人死亡。采用Cox回归模型对SUVmax、SUVpeak、MTV、TLG、IPI 评分、LDH 及Ki-67进行单变量分析，结果表明所有参数中SUVpeak（HR=1.036，95%CI:1.018～1.067，P=0.032）、MTV（HR=1.032，95%CI:1.014～1.046，P=0.001）、TLG（HR=1.078，95%CI:1.040～1.082，P=0.001）及IPI评分（HR=1.580，95%CI:1.247～2.089，P=0.005）与PFS呈显著相关性（表2）。且不论是GCB 组还是non-GCB 组，SUVpeak、MTV 和TLG 都可以被认为是PFS 的预后指标。由于在IPI评分时包括了年龄和LDH这些因素，所以采用IPI评分调正后的多变量分析来评估PET各定量参数的独立性，结果显示SUVpeak，MTV和TLG独立于IPI，仍然可以认为是PFS的预后因子（表3）。

表2 单变量回归分析Tab.2 Univariate Cox proportional hazard regression analysis

表3 多变量回归分析Tab.3 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis

3 讨论

近年来，学者多研究术前行18F-FDG PET/CT的代谢参数对于预后价值的潜力［8-11］。在所有的PET参数中，SUVmax是最常用的半定量指标，反映了肿瘤18F-FDG摄取最高部位的代谢活性［12-13］。一些研究试图寻找SUVmax与DLBCL 患者预后之间关联，但结果表明SUVmax对预后的预测价值存在一定的局限性。有学者对51例DLBCL患者的PET/CT代谢参数进行单因素和多因素分析显示，治疗前SUVmax与DLBCL 的疾病PFS无关，SUVmax不是DLBCL预后的影响因素［14］；但也有研究表明SUVmax是影响DLBCL患者预后的独立危险因素，对DLBCL 患者的预后及生存预测具有较好的指导意义［15］。分析这些研究差异的原因可能是因为SUVmax会受到部分容积效应、统计涨落、身体构成、代谢周期和葡萄糖水平等影响，不能完全反映预后［16］。SUVpeak作为一种特殊的SUVmean，将SUVmax所在像素作为中心，取周围半径为1 cm的球形容积内的平均SUV，这样既克服了部分容积效应及统计涨落的影响，又避免了SUVmean手动勾画感兴趣区这一主观因素的影响。虽然有研究表明对于较小的病灶，SUVpeak会受到部分容积效应的影响较大［17］，但DLBCL患者的病灶一般都比较大，可以排除部分容积效应对于SUVpeak的影响，但此前并没有学者对SUVpeak预后价值进行过研究。基于本次研究数据，我们认为SUVpeak对于PFS的预测价值好于SUVmax，可能是由于SUVpeak其相对稳定，收到各方面因素的影响相对于SUVmax更小。随着核医学软件的不断发展，MTV和TLG在患者疗效评估和预后方面提供更多有价值的信息。MTV能够直接测量可见肿瘤体积，可能比解剖学影像更能评估肿瘤负荷。TLG由MTV和SUVmean共同计算得出，能综合肿瘤体积和葡萄糖水平两方面信息。MTV和TLG已经被证明能对DLBCL的预后判断具有一定的参考价值［18］。一项回顾性研究指出，只有TLG与PFS有相关性［19］；有研究表明，治疗前高MT 及TLG 的淋巴瘤患者预后较差，高MTV 及TLG 组的患者OS和PFS明显短于低MTV及TLG组，MTV及TLG 是预测淋巴瘤患者预后的重要参数［20］。有学者则认为IPI评分依然是DLBCL患者最好的预后指标，MTV和TLG不能提供更多信息［10］。本次研究结果显示进展组和未进展组之间SUVpeak、MTV、TLG存在差异；死亡组和存活组之间SUVmax、SUVpeak、MTV 和TLG存在差异。患者SUVpeak、MTV和TLG小于临界值时患者生存率明显高于其大于临界值时。而MTV和TLG由于其真实反映了肿瘤的生理学特性，包含了肿瘤负荷信息，它们对于预测治疗预后有明显的价值。单变量分析中显示IPI 评分对于PFS 有相关性但不如SUVpeak、MTV和TLG；但这3个PET参数与IPI评分之间明显相关，故使用IPI评分校正后的多变量分析，结果发现SUVpeak、MTV和TLG均独立于IPI评分。

综上所述，18F-FDG PET/CT参数SUVpeak、MTV和TLG在进展组和未进展组之间、死亡组和存活组之间均存在差异。SUVmax与DLBCL患者的PFS无关，IPI评分作为最常用的预后指标，能预测DLBCL患者的PFS，但其预测价值不如SUVpeak、MTV和TLG。SUVpeak、MTV和TLG均能在DLBCL患者的治疗预后中提供重要的预测价值。由于本次研究病例数比较有限，所以我们需要以后进行大规模的研究才能确定SUVpeak、MTV 和TLG更加准确的临界值。