乳腺癌保乳术后大分割与常规分割放疗的皮肤副作用及美容效果比较：基于倾向性评分匹配法

周 略，李子煌，杨 东，邓小年，张 定，吕得刚，李先明，唐 娜

深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院/南方科技大学第一附属医院）1肿瘤放疗科，2病理科，广东 深圳518020

随着治疗技术的进步，患者对美容要求的重视，保乳手术为越来越多患者所接受，而辅助放疗为保乳手术的疗效提供了重要保证，研究显示保乳手术加辅助放疗可取得与乳腺癌根治手术同样的效果［1-2］。保乳术后辅助放疗常规分割方式为50 Gy/25次，电子线补量10～16 Gy/5～8次，为当前最常用的放射治疗方案，该治疗通常需要5～7周［1-3］。基于肿瘤α/β较低，近年来，关于乳腺癌术后大分割放疗研究的结果显示，其与常规分割方式可获得相同的局部控制率和生存期［4-8］。且关于保乳术后大分割放疗对比常规分割放疗的研究同样显示两者治疗效果无差异［9-12］。同时大分割放疗可以缩短治疗时间，节省紧张的医疗资源，减少患者治疗费用。但尚无大分割放疗对皮肤急性、慢性毒副反应及美容效果的大规模研究报道。乳腺癌保乳术对乳房治疗后的美容效果一直是医患关注的重点，本研究将对我中心进行保乳术后行辅助大分割放疗和常规分割放疗患者的近、远期皮肤毒副作用及美容效果进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析于2015年1月～2018年7月在深圳市人民医院进行放射治疗的319 例保乳术后乳腺癌患者。纳入标准：术式为保乳手术；组织病理学为浸润性癌；年龄18～70岁；没有立即行乳腺重建手术；分期为pT1-2N0-1M0。排除标准：哺乳期内；患者胸部有放疗史；年龄超过70岁；照射区有皮肤结缔组织疾病史。本研究中319例保乳腺癌乳术后患者，辅助放疗分为常规分割与大分割放疗组，经过倾向性评分分配后，两组分别成功配对99例及100例患者，患者基本情况显示组间一般资料差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 倾向性评分前后常规分割和大分割放疗患者临床基本资料比较Tab.1 The characteristic clinical datas of patients with conventional and hyperfractionated radiotherapy before and after propensity score

1.2 研究方法

经倾向性评分，对研究对象按1∶1匹配进行重新分配。放疗中每周评估放疗毒副反应，放疗结束1月后评估1次，放疗后前2年，每3月复诊1次，放疗后3～5年，每6月1次，最后随访截至2020年7月31日。复诊评价的内容包括：皮肤反应及美容效果。急慢性皮肤毒副反应以CTCAE4标准评估，放疗后6月的毒副反应定义为晚期副反应。

美容效果评价采取JCRT标准［12］评价。优秀：治疗侧乳房和非治疗侧乳房几乎一致；良好：治疗侧与非治疗侧乳房存在轻微差别；一般：患侧乳房与健侧乳房有明显的差别，乳头水平距离差异＞3 cm，手感较差，皮肤增厚，表面粗糙；差：患侧乳房出现严重的并发症。定义优秀和良好为满意。分别对早期皮肤毒性、晚期皮肤反应进行评价。

1.3 治疗方案

1.3.1 手术 所有患者术前行乳腺彩超、乳腺MRI及胸腹CT或PET/CT检查，对腋窝淋巴结肿大者均行活检穿刺。患者接受区段切除或肿瘤扩大切除，切缘阴性，对于切缘阳性者均行再次手术。所有患者行前哨淋巴结活检，对于术前穿刺活检临床确定腋窝淋巴结阳性及前哨淋巴结阳性者均行腋窝淋巴结清扫。

1.3.2 放疗 CT定位：所有患者采用西门子大孔径CT定位，经过触诊确定乳腺的边界并使用铅丝标记，CT扫描范围为中颈部至第一腰椎，扫描层厚为3 mm，如为全乳腺照射则为平扫CT，如需照射腋窝及锁骨上区则予以增强CT扫描。将CT 图像上传至Eclipse13.6 的TPS，勾画靶区及制定放疗计划。

靶区勾画：乳腺CTV为整个乳腺组织，勾画参照定位时的铅丝标记确定乳腺边界，其前界位于皮下3 mm，后界不超过胸壁筋膜，PTV为CTV外放1 cm，且前界不超过皮下3 mm，后界不超过脏层胸膜。瘤床结合患者术前MRI、术中放置的钛夹及术后组织改变的位置和范围确定，瘤床PTV为瘤床外扩1 cm，且前界不超过皮下3 mm，后界不超过胸壁脏层筋膜。对于淋巴结阳性患者加照腋窝及锁骨上区。

放疗剂量：放疗采用IMRT技术，放疗的分割方案为：大分割组40.05 Gy/15 F，常规分割组50 Gy/25f。两组瘤床均予以电子线序贯补量。切缘阴性瘤床补量10 Gy/5 F，切缘阳性或切缘＜2 mm者，瘤床补量16 Gy/8 F（图1～2）。

图1 常规放疗剂量分布图Fig.1 Dose distribution of convention radiotherapy.

1.3.3 系统治疗 对于行使新辅助或辅助化疗的患者，化疗方案为多柔吡星/表柔吡星+环磷酰胺序贯紫杉醇/多西他赛。对于HER-2阳性的患者加用赫赛汀。ER/PR+者如绝经前则予以他莫昔芬内分泌治疗，绝经后的予以AI类内分泌药物。

1.4 统计学分析

图2 大放疗剂量分布图Fig.2 Dose distribution of hypofraction radiotherapy.

采用SPSS23.0软件对数据进行统计分析，先对原两组资料进行倾向性评分分配，按1∶1匹配，卡钳值取0.01，得到两组新样本。非正态分布的无序定性资料组间对比采用卡方检验，单向有序定性资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究显示，对于常规分割放疗和大分割放疗，早期皮肤反应均未出现IV级及以上的严重副反应，主要为I级副反应，分别为67.6%和78.0%，两组分别有5.5%和5.6%的患者出现湿性脱皮，两种放疗方式的各级早期皮肤反应差异均无统计学意义（P=0.111，表2）。皮肤晚期副反应方面，两组均未出现III级及以上的皮肤毒副作用，大部分仍集中在I级，两组在6月、1年、2年的I级皮肤副反应发生率分别为86.9%、90.0%、96.0%，92.0%、99.0%、96.0%，各级皮肤晚期毒副反应无明显差异（P=0.471，表3）。对于常规分割放疗和大分割放疗的美容效果评价，无论是放疗后1月的早期评价还是后续6月、1年、2年的评价，其美容效果差异均无统计学意义，大部分为良好（P＞0.05，表4）。

表2 早期皮肤反应Tab.2 Early reaction of skin［n(%)］

表3 晚期皮肤反应Tab.3 Late reaction of skin［n(%)］

表4 美容评分Tab.4 Score of cosmetic［n(%)］

3 讨论

近年来，随着关于早期乳腺癌大分割放疗的研究结果相继报道，其疗效已得到学术界公认［13-14］。有研究显示，早期乳腺癌保乳术后，使用40 Gy/13 F，3周完成的方案其疗效与常规分割相当，且并未增加放疗相关毒副作用［15］。乳腺癌保乳术后大分割放疗缩短了治疗时间，节省了治疗费用，优化了医疗资源，但是否会影响美容效果及是否会增加副作用，一直是医患所关心的问题。

本研究对保乳癌术后辅助放疗的患者经过倾向性评分分配，分为常规分割组和大分割组，对两组的急慢性皮肤反应和美容效果进行对比，结果显示，在美容方面，无论是早期还是晚期，大部分均评分均为良好水平，2年后常规分割组与大分割组的良好率分别为78.8%和84.0%，这与既往研究［16］结果相仿，该研究显示大分割组的2年美容良好率为85%，均略优于另一研究报道的71.3%、69.8%［11］，可能与研究入组患者的年龄有关。Canadian试验大部分入组患者平均年龄超过50岁，而本研究平均年龄为42岁。此外，大部分研究对美容评价采用的是JCRT标准，该标准的评价主要是依靠研究者的视觉和触觉来判断评分，可能会存在人为判断差异；还有部分可能与手术本身的造成的差异有关。对于早期乳腺癌保乳术后，辅助放疗选择大分割放疗相较于常规分割放疗，不会影响美容效果。

按照生物等效剂量计算原理，大分割放疗可以大幅提高小α/β值的生物等效剂量。皮肤作为早反应组织，其α/β=10,而乳腺癌肿瘤组织的α/β=3，两者α/β差异明显，且乳腺癌组织α/β明显低于皮肤组织，大分割可以提高乳腺癌组织的生物等效剂量，同时对皮肤的生物等效剂量提高并不明显。故合适的大分割剂量既可以达到控制肿瘤的等效生物剂量，又不会增加皮肤的等效生物剂量而损伤皮肤正常组织。本研究显示对于毒副反应，无论是常规分割还是大分割放疗，在早期均未出现IV级及以上的严重皮肤毒副反应，大多数患者的副反应为I级，两组分别为67.7%和78.0%，两组分别有14.1%和10.0%的患者出现湿性脱皮的III级副反应，各级早期皮肤毒副反应差异无统计学意义（P=0.111）。6月以后的晚期副反应，两组均未出现III级及以上的皮肤毒副作用，大部分仍集中在I级，随着随访时间的延长，无论是常规分割组还是大分割组II级毒副反应逐步减少，主要集中在I级毒副反应，2年后I级毒副反应为99.0%和96.0%，这与国内学者报道结果相似［17］。而另有研究显示其大分割与常规分割的大于2级的急性皮肤反应分别为78%和47%，大分割明显优于常规分割［18］；但该研究并未评价放疗期间及放疗后3周内的副反应，导致评估并不完整。多项研究均显示大分割放疗相比与常规分割放疗其皮肤的早、晚期毒性均相仿［19-25］。乳腺癌作为我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈上升趋势，而我国的人均放疗资源相对紧缺，大分割放疗减少了放疗次数，缩短了放疗时间，节约了放疗资源，可以一定程度上缓解放疗供不应求的局面，使得患者能按时进行有效的治疗。

综上所述，早期乳腺癌保乳术后辅助大分割放疗相较于常规分割放疗，能缩短治疗时间，节省医疗资源，且美容效果和近远期毒副反应均相当，是一种合适的治疗选择。