情绪调节不良对化疗后三阴性乳腺癌患者认知功能影响及应激相关激素水平的变化

郝春芝，关徐涛，王 冰，王 涛，万姜维，崔学梯，邹善思

(1.郸城县中医院，河南 周口 477150；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450099)

乳腺癌目前是女性高发的恶性肿瘤，其严重威胁着女性的身心健康，美国癌症中心2018年的癌症数据报告显示，乳腺癌已经跃居女性恶性肿瘤之首[1]。2015年中国乳腺癌发病率已排名第一位，新发病例为268 600例，死亡病例为69 500例。近年来乳腺癌不仅有着高发病率和高死亡率，且呈现出年轻化趋势[2]。目前对于乳腺癌的治疗主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗，由于乳腺癌本身的疾病性质和靶向药物以及内分泌药物的应用，其死亡率远远低于肺癌、胃癌等肿瘤，患者的5 a生存率可达68.1%～93.2%[3]。三阴性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均阴性的乳腺癌，此类乳腺癌约占所有类型的10%～15%[4]，三阴性乳腺癌临床表现为高侵袭性，预后较差，并不能从内分泌治疗以及抗HER-2治疗中获益，仅有放、化疗等治疗手段可选。因此，对于三阴性乳腺癌患者的生活质量则需要更加重视。近年来有关乳腺癌患者化疗后认知功能障碍的研究越来越被认可与关注，尽管化疗可延长患者的生存期，但是其对于认知功能的影响仍然不容忽视。因此对于研究三阴性乳腺癌化疗相关认知功能障碍，干预化疗导致的认知功能衰退过速的策略是肿瘤康复以及认知衰老领域的关键科学问题。本课题以化疗后三阴性乳腺癌患者为研究对象，观察不同情绪特质患者的认知功能，并检测其神经内分泌功能，以期为化疗后三阴性乳腺癌患者认知衰退的成因提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究178例患者均来源于河南中医药大学第一附属医院血液肿瘤科门诊以及病房就诊的女性乳腺癌患者。共发放艾森克人格问卷485份，其中符合入组标准的共178份。本研究患者以自愿为前提签订知情同意书后方可入组，并报河南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 病例收集标准纳入标准：1)18～65岁化疗后女性三阴性乳腺癌患者；2)裸眼或校正视力1.0以上，无听觉障碍患者；3)知情并自愿接受治疗患者。排除标准：1)不能配合课题调查和检测，或中途各种事由擅自退出的患者；2)合并颅脑肿瘤患者；3)有脑血管疾病病史以及肝、肾功能不全患者；4)合并精神心理疾病患者；5)合并影响认知功能的相关疾病患者；6)晚期恶病质且生存期较短患者。

1.3 分组方法应用龚耀先教授于1983年修改制定的中文版艾森克人格问卷量表(成人版)，评价个人性格特质及情绪是否稳定，并依据其N量表得分进行分组，N量表得出粗分，对照常模计算标准分T值，T值<38.5分为典型情绪稳定型患者(情绪稳定组)，T值>61.5分为典型情绪不稳定型患者(情绪不稳定组)，排除其他患者。

1.4 认知功能与情绪特质评估采用蒙特利尔认知评价量表评价整体认知情况，包括视空间与执行、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向等认知域得分。

1.5 血清学指标检测采集入组患者清晨空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验检测血清促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone ，ACTH)、去甲肾上腺素(norepinephrine ，NE)、糖皮质激素(glucocorticoid ，GC)水平。

2 结果

2.1 纳入患者一般资料参与问卷调查的485例患者中符合入组条件者178例，均为女性，年龄18～38岁5例(2.78%)、39～59岁103例(57.87%)、60～65岁70例(39.33%)，文化程度小学及以下57例(32.02%)、初中48例(26.97%)、高中或中专53例(29.78%)、大专及以上20例(11.24%)。根据艾森克人格问卷N量表T值，典型情绪稳定型患者82例(16.91%)被纳入情绪稳定组，典型情绪不稳定患者96例(19.79%)被纳入情绪不稳定组，中间型患者307例(63.30%)被排除。

2.2 2组患者认知功能比较情绪不稳定组患者认知功能评分为(19.80±2.07)分，明显低于情绪稳定组的(27.17±0.75)分，差异有统计学意义(t=18.301，P<0.001)。情绪不稳定组视空间与执行、注意、语言、延迟回忆、定向等认知域得分明显低于情绪稳定组，差异均有统计学意义(Z=3.624，P<0.001；Z=4.196，P<0.001；Z=4.532，P<0.001；Z=4.572，P<0.001；Z=3.453，P=0.001)。情绪不稳定组血清ACTH、NE水平分别为(28.06±1.51)、(6.21±0.84)pg/mL，均明显高于情绪稳定组的(26.40±1.68)、(3.15±0.67)pg/mL，差异均有统计学意义(t=16.424，P<0.001；t=29.257，P<0.001)。见表1。

表1 2组患者各认知域得分比较

2.3 2组患者神经内分泌功能比较情绪不稳定组血清ACTH、NE水平分别为(28.06±1.51)、(6.21±0.84)pg/mL，均明显高于情绪稳定组的(26.40±1.68)、(3.15±0.67)pg/mL，差异均有统计学意义(t=16.424，P<0.001；t=29.257，P<0.001)。见表2。

表2 2组患者血清ACTH、NE、GC水平比较pg/mL

3 讨论

化疗相关性认知功能障碍是指患者在化疗过程中或在化疗后出现的包括记忆力、视空间能力、学习能力、推理执行能力、信息加工速度等多方面的认知功能衰退[5-6]。这一现象已经成为影响化疗后乳腺癌患者生活质量的重要因素之一，也已经成为了肿瘤心理学领域研究的热点问题。相关研究[7]表明，乳腺癌患者中化疗相关性认知功能障碍广泛存在，比例高达17%～50%，且患者均不同程度存在着主观或客观认知障碍。一项针对乳腺癌化疗相关性认知功能障碍的纵向前瞻性研究[4]结果发现，约有20%～61%的乳腺癌患者在接受标准量化疗后出现了学习记忆等多方面认知功能的下降。研究[8]发现，随着乳腺癌诊疗水平的提高，乳腺癌患者的生存期明显延长但是其学习记忆能力等认知功能的改变严重影响着化疗后乳腺癌患者的生活质量。有研究[9]结果显示，乳腺癌患者在经过标准方案化疗后长期受到认知功能障碍的影响，其时间可长达6个月以上，且约有45.2%的患者在化疗后可出现认知功能衰退。我国学者研究[10-11]发现，化疗后乳腺癌患者均可出现不同程度的认知功能障碍，但是三阴性乳腺癌患者在化疗后认知功能衰退则更为突出，提示乳腺癌的分子分型不仅与其预后有关，还与化疗相关性认知功能障碍发生有一定的关系，并且提示三阴性乳腺癌患者COMT rs165599基因多态性或ER、PR的表达与其化疗相关性认知功能障碍发生具有相关性。

乳腺癌患者以女性居多，且基本上都存在着诸如烦躁、抑郁、焦虑等负性情绪。乳腺癌患者确诊时就有可能出现恐惧、悲伤、担心及绝望的心理应激。此外虽然手术可延长患者的生存期，但是乳腺作为女性特有的特征，术后乳房缺失也造成了女性患者的巨大心灵创伤。另外化疗所致的恶心呕吐、脱发等也影响着患者的情绪。情绪稳定型患者具有高神经质，面对疾病则更容易感受恐惧、无奈、烦躁、交流等不良情绪。心理障碍是目前恶性肿瘤发生、发展过程中最为常见的并发症。有研究[12]发现，乳腺癌术后抑郁的发生率大约为10%～25%，其中轻度抑郁为19.4%，中重度抑郁为12.7%。我国学者对243例乳腺癌术后患者6个月～3 a内进行了抑郁的评估，发现37.9%的乳腺癌患者存在着较为明显的抑郁状态，而这一表现并不是短期的而在治疗结束后数月甚至数年仍有可能出现[13]。对于乳腺癌患者存在的负性情绪，若没有及时干预，其伴随着整个治疗过程[14]。乳腺癌化疗后患者存在大量负性情绪，可降低其生活质量，关注乳腺癌化疗患者负性情绪非常有必要。

研究[15]表明，长期情绪调节不良可导致机体衰老加速，这可能与下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus pituitary adrenal，HPA)轴异常以及血清GC水平升高密切相关。海马对应激反应比较敏感同时又是学习记忆的关键部位，参与整个情绪应激过程，并使在应激状态下亢进的HPA轴回复到正常水平，海马中GC受体表达最高，对应激反应十分敏感且极受损，所以持久的情绪应激可导致海马功能下降，脑老化加速[16]。本研究中选取不同情绪特质的化疗后三阴性乳腺癌患者为研究对象进行研究，结果显示，情绪不稳定组的认知功能明显下降，情绪不稳定组在视空间与执行、注意、语言、延迟回忆、定向得分方面较情绪稳定组明显下降。分析原因可能如下：第一个原因可能是执行、视空间、注意等能力与个人学习记忆、理性逻辑思维、复杂空间能力密切相关，大脑神经细胞是个体产生学习及思维能力的基础物质,海马又主管学习记忆功能[17]，大脑神经中枢及海马受损将严重影响学习、思维与记忆能力，情绪不稳定患者具有的抑郁、自闭情绪对神经中枢功能损害严重，从而降低其执行及注意等能力，导致其反应慢、行动迟缓，不能胜任依靠心算、空间表象、知觉速度等工作,在解决复杂问题时比较吃力。第二个原因也可能是空间、定向等这些认知域是乳腺癌化疗相关性认知功能障碍患者特征性的表现，随着化疗的增多可能认知损伤更严重。第三个原因可能是各认知域受大脑不同结构掌控所致，视空间和执行能力、注意力等属于皮质下的认知领域,语言流畅则代表皮质性认知功能[18]。而对于结果中2组抽象、命名得分无显著差异，可能是因为该量表本身各条目的设计问题，在这2个方面测试项目通俗易懂，为日常生活中常用的自行车、香蕉、手表等物品，而不是看字连线、词语抽象、逻辑思维等复杂执行活动，难度小。本研究的神经内分泌指标中的ACTH、NE、GC是HPA轴功能的重要衡量指标。研究结果显示，情绪不稳定组血清ACTH、NE水平显著高于情绪稳定组，GC水平也存在高于情绪稳定组的趋势，可能是因为负性情绪刺激促使HPA轴活性增强，促使体内产生大量NE，下丘脑排出的促肾上腺皮质激素释放激素等神经肽增多，反馈到垂体并催生促肾上腺皮质激素的膜受体，促进机体分泌大量ACTH作用于肾上腺皮质细胞致使分泌大量GC等激素[19]。而2组患者GC水平差异不明显的原因可能是当机体受到外界不良情绪刺激时，造成HPA轴功能紊乱，ACTH、NE、GC等激素水平升高，GC水平升高后又会反馈性抑制HPA轴继续分泌激素，并且通过海马对HPA轴进行负反馈调节[20]。与情绪稳定组患者相比，情绪不稳定组患者的HPA轴更加亢进，需要更多GC来进行反馈性调节，因此经过抵消，2组患者GC水平变化不大，不过也可能是选取样本数少所致。

总之，长期情绪调节不良可能是化疗后三阴性乳腺癌患者认知功能衰退的原因之一，而HPA轴的功能亢进可能是其认知衰退的可能机制之一。本研究仅对负性情绪与化疗后三阴性乳腺癌认知功能衰退的关系做了初步探讨，在后期的研究中我们将开展大样本多中心的流行病学调查，以期为负性情绪与化疗相关性认知功能障碍的关系提供更为有力的科学依据。