糖类抗原125、骨桥蛋白、D-二聚体联合检测在卵巢癌诊断中的临床价值

孙红丽,栗亚芳,赵子昳

(漯河市中医院妇产科，河南 漯河 462099)

卵巢癌属于女性生殖器官常见肿瘤，其发病率仅次于宫颈癌和宫体癌，而致死率居妇科肿瘤首位；据统计，卵巢癌患者5 a以上存活率仅有约40%，严重威胁女性身体健康与生命安全[1-2]。因此，积极进行早期诊断和治疗对改善卵巢癌患者的预后具有十分重要的价值。近年来，随着临床分子生物学技术的发展与进步，肿瘤标志物以及异常表达的细胞因子检测在不同疾病筛查、病情监测、药物疗效和疾病预防等各个方面均有重要参考价值，且具有简单快速、费用低等特点，已在临床肿瘤普查、诊断及预后评估中获得广泛应用[2-4]。卵巢癌发病主要与上皮细胞异常病变相关。糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)是普遍存在于上皮细胞表面的肿瘤标志物，在肿瘤细胞的细胞核DNA发生异常分裂时，可被释放入血[5-6]。骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是一种分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，在多种肿瘤组织中表达量增加，并参与细胞黏附、血管形成、肿瘤转移等多过程[7]。D-二聚体(D-dimer，D-D)是纤维蛋白原降解后的特异性产物，肿瘤组织自身可分泌促凝物质，使机体处于高凝状态，引发血栓，导致凝血和纤溶系统被激活，从而促进肿瘤侵袭转移[8]。然而，目前尚无血清CA125、OPN及D-D联合诊断卵巢癌的相关研究，本研究旨在探讨上述三者在卵巢癌患者血清中的表达情况及其联合检测诊断卵巢癌的价值，以期为临床早期诊断卵巢癌提供新的策略，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年2月至2021年2月漯河市医院收治的病理学确诊的卵巢癌患者(恶性组，n=40)、卵巢良性肿瘤患者(良性组，n=40)及同期健康体检者(对照组，n=40)为研究对象，根据国际妇产科联盟分期标准将恶性组再分为Ⅰ～Ⅱ期亚组(n=22)与Ⅲ～Ⅳ期亚组(n=18)。恶性组：年龄28～70岁(48.85±11.45)岁，体质量指数(body mass index，BMI)18～25(21.73±2.18) kg/m2，其中浆液性囊腺癌22例、黏液性囊腺癌14例、卵巢子宫内膜样癌4例，Ⅰ期12例、Ⅱ期10例、Ⅲ期11例、Ⅳ期7例；良性组：年龄22～68岁(46.35±10.76)岁，BMI 19～25(21.82±2.37) kg/m2，其中良性畸胎瘤10例、浆液性囊腺瘤18例、黏液性囊腺瘤12例；对照组：年龄25～65岁(47.52±12.34)岁，BMI 18～24(21.66±2.26) kg/m2。各组年龄、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准通过，所有参与者知情同意已签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准纳入标准：恶性组和良性组所有患者经胸部影像学检查及组织病理活检确诊为卵巢癌或卵巢良性肿瘤；血清样本采集前1个月内未接受放疗、化疗及手术治疗；临床资料完整。排除标准：未获得确切病理检查结果者；合并其他部位恶性肿瘤者；合并严重心血管疾病者；凝血功能异常者；存在免疫缺陷疾病或严重全身性感染者。

1.3 检测方法抽取各组研究对象外周静脉血6 mL，3 000 r/min离心15 min后取上清液，保存至-20 ℃冰箱待测。采用电化学发光法检测血清CA125水平，采用酶联免疫吸附试验检测血清OPN水平，采用免疫比浊法检测血清D-D水平。CA125试剂盒购自上海纪宁生物科技有限公司，OPN、D-D检测试剂盒购自上海蔚通实业有限公司。所有操作严格按照试剂说明书进行。

1.4 卵巢癌分级标准卵巢癌临床分期：Ⅰ期：肿瘤局限于卵巢。Ⅱ期：病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔转移。Ⅲ期：肿瘤侵及一侧或双侧卵巢，伴盆腔以外腹膜种植或腹膜后或腹股沟淋巴结转移；肝脏表面转移。Ⅳ期：肿瘤侵及一侧或双侧卵巢并有远处转移，胸水存在时需找到恶性细胞；肝转移需累及肝实质。

2 结果

2.1 3组血清CA125、OPN、D-D水平比较恶性组血清CA125、OPN、D-D水平明显高于良性组与对照组(P<0.05)，良性组血清CA125水平明显高于对照组(P<0.05)，良性组与对照组血清OPN、D-D水平比较差异无统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清CA125、OPN、D-D水平比较

2.2 不同临床分期卵巢癌患者血清CA125、OPN、D-D水平比较Ⅲ～Ⅳ期亚组患者血清CA125、OPN、D-D水平均明显高于Ⅰ～Ⅱ期亚组(t=2.652，P=0.013；t=2.215，P=0.033；t=3.758，P=0.001)。见表2。

表2 不同临床分期卵巢癌患者血清CA125、OPN、D-D水平比较

2.3 血清CA125、OPN、D-D单独及联合诊断卵巢癌的效能CA125、OPN、D-D联合诊断卵巢癌的AUC(0.990)明显高于单独检测单独(0.893、0.841、0.874)。见表3。

表3 血清CA125、OPN、D-D单独及联合诊断卵巢癌的效能

3 讨论

卵巢深处盆腔，且卵巢组织解剖及内分泌功能较复杂，故卵巢癌发病隐匿，不易检出；而当患者出现腹胀、腹痛、腹部包块并就诊时多数已发展至中晚期，肿瘤发生腹腔内转移，导致错过手术根治性切除时机[9]。因此，早发现、早诊断、早治疗对提高卵巢癌疗效、降低死亡率具有重要意义。近年来，随着高敏感性的血清肿瘤标志物不断涌现，在肿瘤早期诊断中应用广泛，但目前尚无一种肿瘤标志物能够对卵巢癌进行单独确诊。研究[10]提示，多种肿瘤标志物组合诊断具有互补作用，为早期诊断卵巢癌提供了新思路。

CA125是一种广谱肿瘤标志物，主要由子宫、宫颈、输卵管以及胸腔、腹腔的内壁表面产生，一般可将其作为浆液性癌的首选肿瘤标志物，其血清水平显著升高往往提示患者预后不良[11]。有关研究[12]表明，发生组织癌变时，RAS信号通路处于持续激活状态，并且参与肿瘤细胞生长、分化与转移等过程，同时该通路能够作用于OPN启动子，促进血液及组织中的OPN表达，而OPN作为细胞外基质粘附蛋白，具有促进肿瘤的瘤生长、侵袭和血管生成的作用。陈海伦等[13]研究发现，结肠癌、乳腺癌等进展情况能在一定程度上通过OPN水平反映出来。另外，越来越多临床研究[14-16]表明，凝血系统的活化和肿瘤发生、发展间存在密切联系，肿瘤细胞较正常细胞更具纤维蛋白溶解活性，由此可影响机体凝血系统，导致血液呈异常高凝状态，形成血栓，而凝血异常亦可促进恶性肿瘤细胞迁移及侵袭，两者互为彼此的危险因素。D-D作为交联纤维蛋白发生降解后的产物，其水平特异性升高提示纤溶酶活性增强和凝血酶生成增多，机体细胞组织发生癌变的可能性升高[17]。

本研究结果显示，恶性组患者血清CA125、OPN及D-D水平均明显高于良性组和对照组，Ⅲ～Ⅵ期血清CA125、OPN、D-D水平均显著高于Ⅰ～Ⅱ期亚组；良性组血清CA125水平明显高于对照组，良性组与对照组血清OPN、D-D水平比较差异无统计学意义，与以往研究[11-14]结果相符，证实血清CA125、OPN及D-D在卵巢癌患者体内呈高表达，且表达与其病情严重程度密切相关，恶性肿瘤的发生、进展能直接或间接引起以上肿瘤标志物水平变化，水平变化也能够在一定程度上指导卵巢癌病情的评估。原因分析如下：卵巢上皮癌变后，上皮细胞数量急剧增多，肿瘤细胞膜表面糖蛋白分子被激活，CA125生成量相应增加[18]。卵巢癌生发上皮细胞异常病变过程中，肿瘤细胞转录活性提升，使得肿瘤细胞囊泡不断运输和释放肿瘤糖蛋白，导致大量OPN被释放入血，其在体内水平升高[19]。此外，随着卵巢癌患者病情发展呈加重趋势，肿瘤细胞分泌促凝物质导致机体凝血和纤溶功能障碍，血清D-D水平随之增加[20]。而为进一步探究CA125、OPN、D-D对卵巢癌的诊断价值，本研究采用ROC曲线进行分析，结果显示，血清CA125、OPN、D-D联合诊断卵巢癌的AUC值为0.990，明显高于各指标单独检测的AUC值，提示血清CA125、OPN、D-D联合检测具有较高的诊断价值，可为卵巢癌的早期筛查提供依据。

综上所述，血清CA125、OPN、D-D均在卵巢癌患者体内呈高表达，且表达水平与卵巢癌临床分期密切相关，三者联合检测诊断卵巢癌具有较高的临床应用价值。