全耐药白色念珠菌血流感染1例

姜威，曹译丹，宋燕青，马洁

（吉林大学附属第一医院，吉林长春 130021）

1 病历资料

患者，女性，23岁，因“进食后出现上腹部剧烈疼痛，持续不缓解，伴恶心、呕吐，吐后不缓解”于2021年2月14日收治入院。既往有胰腺炎病史8年；糖尿病病史8年，使用诺和锐三餐前各10 U、甘精胰岛素20 U睡前皮下注射，有青霉素过敏史。8年前无明显诱因出现上腹部疼痛，性质为持续性疼痛，伴恶心、呕吐，呕吐后不缓解，诊断为“急性胰腺炎”，出院后8年来上腹部疼痛反复发作。入院查体：体温：36.6℃，脉搏120次/分，呼吸20次/分，血压106/81 mmHg，心率120次/分，听诊未闻及杂音，腹部膨胀，全腹压痛、反跳痛及肌紧张，上腹部明显移动性浊音阴性。2月14日WBC 6.93×109/L，N 0.98，CRP 295.89 mg/L，PCT 2.19 ng/mL，肝胆胰CT提示：急性胰腺炎，伴急性胰周液体积聚，继发邻近十二指肠降段及水平段水肿，腹腔脂肪间隙浑浊。初步诊断：1.重症急性胰腺炎；2.胰源性腹膜炎伴感染；3.糖尿病酮症酸中毒；4.糖尿病。

2 主要治疗经过

入院后给予艾司奥美拉唑40 mg bidivgtt抑制胃酸，奥曲肽抑制胰酶分泌，莫西沙星0.4 g qdivgtt抗感染，同时给予补液及营养支持。2021年3月5日（第20天）患者突然发热体温39.8℃，伴寒战、全身疼痛、乏力、咳痰伴呼吸困难，WBC 5.95×109/L，N 0.91，CRP 44.13 mg/L，PCT 0.29 ng/mL，调整莫西沙星为亚胺培南西司他丁钠0.5 g q6hivgtt，留取血培养。3月8（第23天）患者仍发热体温38℃，出现腹泻，大便呈蛋花样改变，颈项强直，克氏征阴性，

WBC 8.18×109/L，N 0.81，CRP 63.15 mg/L，PCT 0.18 ng/mL，真菌D 151.19 pg/mL，血培养回报：全耐药白色念珠菌，药敏结果示：伊曲康唑MIC 8 mg/L，伏立康唑MIC 4 mg/L，两性霉素B MIC 8 mg/L，泊沙康唑MIC 2 mg/L，米卡芬净MIC 8 mg/L，卡泊芬净MIC 2 mg/L，阿尼芬净MIC 4 mg/L，5-氟胞嘧啶MIC 2 mg/L，氟康唑MIC 256 mg/L，立即请检验科复核药敏结果，复核后确定为全耐药白色念珠菌。神经内科会诊不除外真菌性脑膜炎可能，查脑脊液常规、送检脑脊液培养及NGS，行头部CT，临床药学会诊建议加用卡泊芬净100 mg qdivgtt联合伏立康唑200 mg bidivgtt，患者既往青霉素过敏，感染指标不高，停用广谱抗菌药物亚胺培南西司他丁钠，给予依替米星300 mg qdivgtt抗感染治疗。3月10日（第25天）患者仍发热，体温38℃，伴恶心，考虑可能与PICC管相关，拔出PICC管，周围皮肤有渗血现象。WBC 9.94×109/L，N 0.69，真菌D122.79 pg/mL，脑脊液常规回报白细胞：5×106/L，蛋白0.15 g/L，氯120.9 mmol/L，糖6.31 mmol/L，头部增强CT未见明确异常。3月12日（第27天）患者无发热，体温37.1℃，真菌D 103.19 pg/mL，血培养、导管相关培养、脑脊液NGS结果均为阴性，神经内科会诊基本可除外中枢神经系统感染可能，停用伏立康唑。3月15（第30天）患者无发热，WBC8.64×109/L，N 0.65%，CRP 18.34 mg/L，近2次真菌D均为阴性结果，调整卡泊芬净剂量至50 mg qdivgtt，停用依替米星。3月17日（第32天）患者无发热，真菌D阴性，WBC 7.86×109/L，N 0.65，CRP 13.92 mg/L，PCT 0.05 ng/mL，肝胆胰CT提示：考虑胰腺炎，与2021年3月3日前片对比胰周及小网膜囊区渗出减少。调整卡泊芬净为氟康唑400 mg qdivgtt，3月23日（第38天）患者无发热、腹泻，真菌D阴性，感染指标无异常，出院后继续用氟康唑200 mg qdpo治疗2周。具体抗菌药物使用情况见表1。

表1 患者住院期间抗菌药物用药明细Table 1 Details of antibiotics used during hospitalization

3 讨论

真菌性血流感染发病率前3位的科室为重症医学科、胰腺外科和儿科[1]，其中胰腺外科发病率逐年增长，这与抗菌药物的应用以及胰腺坏死时会出现全身性毒血症相关，同时胰腺合并感染则需要进行置管引流也是导致血流感染的重要原因之一[2-3]。患者本次急性胰腺炎收治入院，病情危重，有基础疾病——糖尿病，且有深静脉置管、侵袭性操作多且持续时间长、反复住院史、免疫力低下等真菌感染高危因素存在[4]。结合患者临床症状及病情分析，培养结果极有可能为致病菌：（1）患者在此培养结果之前，长期使用广谱抗菌药物；（2）通过长期抗细菌治疗，效果不佳；（3）属于真菌血流感染的高危人群；（4）真菌D结果明显升高，同时出现严重腹泻；（5）当拔出PICC管时，皮肤有渗血，极有可能为感染源；临床医生、检验科及临床药师三方均认为此菌株为致病菌株可能性大，且极有可能与PICC管相关。当发生导管相关血流感染后，早期拨管是治疗的关键，以防止因导管留置时间过长而导致病原菌在其中大量繁殖，去除感染源[5-6]。与家属沟通后，积极抗真菌治疗。

患者血培养结果：全耐药白色念珠菌。查阅国内外文献，曾有报道显示当患者既往使用唑类抗真菌药物治疗失败后，可能会出现棘白菌素不敏感白色念珠菌，但本例患者住院之前并未进行过唑类抗真菌治疗。2016年的指南[7]建议将棘白菌素类药物作为念珠菌血症的一线治疗用药[8]，但近年来耐药率也在逐年上升。其对棘白菌素也呈现不同水平的耐药现象，耐药主要机制为念珠菌细胞壁葡聚糖合成酶编码基因FKS热点区（HS）的碱基突变导致[9]。目前国内尚无全耐药白色念珠菌感染相关报道。我们以全耐药、白色念珠菌、棘白菌素、联合治疗为关键词进行文献检索，发现类似报道极少。国外多中心双盲试验研究表明，在采用大剂量卡泊芬净（150 mg）治疗念珠菌感染时，患者耐受性良好，没有发现其他的安全问题，认为在白色念珠菌及光滑念珠菌引起感染的重症患者中卡泊芬净的累计反应分数（CFR）比米卡芬净更高[10]。同时当使用50 mg卡泊芬净和150 mg卡泊芬净时，对侵袭性念珠菌病的成人患者均有效且耐受性较好，由此看来，卡泊芬净有很高的安全度，如果临床有需要，可以选择高剂量的卡泊芬净治疗[11]。结合药敏结果，临床药师建议给予MIC值更低的卡泊芬净治疗，结合患者药敏结果及临床表现，建议给予大剂量卡泊芬净。在大剂量卡泊芬净治疗1周后，患者体温及真菌D值明显下降，腹泻症状得到缓解。从整个治疗反应来看，给予大剂量的卡泊芬净治疗效果明显，起初因为临床怀疑有颅内感染，经验性加用了伏立康唑，也可能起到了协同作用，后停用伏立康唑，抗真菌效果仍好，我们认为在临床需要且家属知情时，在保证患者安全前提下，大剂量的卡泊芬净对全耐药的白色念珠菌感染治疗是有效的。