阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对精神分裂症患者睡眠及认知功能的影响研究

宋苏琪 ，张凯 ，周晓琴 ，刘寰忠 *

精神分裂症指以明显的阳性症状、阴性症状、精神运动性障碍及现实检验能力严重受损为特征的一组精神障碍。流行病学调查研究显示，国内精神分裂症终生患病率为0.9%，影响着众多的患者及其家庭［1］。精神分裂症患者常存在认知功能障碍，包括注意、执行功能、工作记忆、情节记忆、抽象概括和创造力等方面的缺陷［2-4］。除此之外，精神分裂症患者常合并其他躯体疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）［5］。OSAS 是 指由于患者上气道塌陷或阻塞，从而引起呼吸暂停和通气不足等一系列症状。OSAS在精神科治疗过程中常被漏诊。有研究发现，门诊精神分裂症患者中OSAS患病率为14%，但高达44%的患者此前未被诊断为OSAS［6］。临床研究发现，OSAS会导致患者出现认知功能损害，如注意力、记忆力和执行能力下降［7-9］。一项为期一年的临床研究发现，改善患者OSAS症状后，其认知功能也随之改善［10］。OSAS对精神分裂症患者睡眠和认知功能的影响尚未见报道。多导睡眠监测（polysomnography，PSG）是诊断OSAS的“金标准”。PSG实际操作难度大，过程繁琐，环境要求高，费用相对较贵，同时由于患者的特殊性，难以在精神分裂症患者中广泛使用。前期研究发现，心肺耦合分析（cardiopulmonary coupling，CPC）技术和PSG诊断OSAS具有一致性，但更简便、易操作［11］。本研究旨在使用一种相对简便有效的睡眠监测技术（CPC），探讨OSAS对精神分裂症患者睡眠及认知功能的影响。

本文创新点：

本研究通过心肺耦合分析评估精神分裂症患者中合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的临床特征，发现伴OSAS的精神分裂症患者睡眠和认知功能损害更为严重，表现为浅睡时间、觉醒时间等睡眠指标与精神分裂症患者的认知功能呈负相关。如果能够早期对精神分裂症患者进行CPC检查，并及时干预，可能有效减少OSAS导致的睡眠和认知损害，在临床上有实用意义。

本文局限性：

本研究是一项横断面研究，未进行长期的随访观察，OSAS和精神分裂症的相互联系，仍有待进一步观察，其次CPC作为临床筛查工具不能很好地评估OSAS的低氧血症，这可能对认知功能的评判造成影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究选取2018年3月至2019年12月在安徽医科大学附属巢湖医院精神科住院的精神分裂症患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄18～65周岁，汉族；（2）符合《ICD-10精神与行为障碍分类》［12］中精神分裂症的诊断标准；（3）夜间巡房时发现有夜间打鼾、睡眠时可观察到的呼吸暂停及中文版Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）得分＞6分；（4）小学及以上文化，能够配合完成整个测验过程。排除标准：（1）严重的躯体疾病如心脏、肝脏、肾脏功能衰竭或者脑血管疾病；（2）上气道肿瘤或者压迫气道疾病；（3）严重的心律失常；（4）妊娠期妇女；（5）CPC采集有效性＜80%或采集过程中断。

选取同期在安徽医科大学附属巢湖医院体检中心体检的健康人群作为对照组（31例）。纳入标准：（1）不符合ICD-10中任一精神疾病诊断标准；（2）无重大心血管系统疾病、肝肾功能衰竭病史；（3）年龄18～65周岁，汉族。

本研究获安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会批准（编号：201705-kyxm-06），研究对象或其家属均知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 研究对象一般人口学资料收集 采用自制一般人口学资料调查表（参照以往临床研究的文献设计）收集入组研究对象性别、年龄、受教育年限、吸烟情况、体质量、身高，并计算体质指数（BMI）。从住院电子医疗系统收集精神分裂症患者的病程、服用抗精神病药物剂量。在本研究中，受教育年限定义为：小学=5年，初中=8年，中专/高中=11年，大学本科=15年。吸烟定义为目前存在吸烟行为，近2周内每天吸烟超过1支，每周吸烟超过5 d。抗精神病药物剂量换算：氯丙嗪等效剂量采用世界卫生组织（WHO）推荐的规定日剂量（DDD）法（在线换算获取网址：https://www.whocc.no/atc_ddd_index/）。

1.2.2 认知功能评估 采用重复性成套神经心理状态测验（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS）评定入组对象认知功能。该量表包含12个条目，包括认知功能的5个因子：即刻记忆（词汇学习、故事复述）、视觉广度（图形临摹、线条定位）、言语功能（图画命名、语义流畅性）、注意力（数字广度、编码测验）和延时记忆（词汇回忆、词汇再识、故事回忆和图形回忆），得分越高，说明认知功能越好。以上量表评估工作均由经过专业培训的精神科医师完成。

1.2.3 临床症状评估 采用阳性和阴性综合征量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的阳性症状量表、阴性症状量表、一般精神病理症状量表以及量表总分评估患者的临床精神症状。使用ESS评估患者的主观嗜睡倾向。ESS包括8个条目，每个条目计0～3分，总分为0～24分。ESS得分＞6分，提示有日间嗜睡。

1.2.4 睡眠检测 使用南京丰生永康软件科技有限责任公司的CPC分析系统检测患者睡眠情况。根据心率和呼吸耦合的次数和频率，由电脑软件自动分析生成CPC睡眠频谱。睡眠参数包括睡眠总时间、熟睡时间、浅睡时间、快速眼球运动（REM）睡眠时间、觉醒时间、初入熟睡时间、睡眠效率及睡眠呼吸暂停指数（apnea hypopnea index，AHI）。本研究中，入组的精神分裂症患者均进行CPC检测，对照组不进行CPC检测。

CPC分析技术运用傅里叶变换算法，分析心率变异度（heart rate variability，HRV）和心电图导出的呼吸信号之间的耦合强度从而评估睡眠质量，当HRV和呼吸的耦合频率增加，在CPC分析中显示为高频耦合（HFC），是稳定睡眠的指标；而两者间耦合频率的降低，显示为低频耦合（LFC），则是不稳定睡眠的指标。高低频耦合（e-LFC）是LFC的一个亚型，反映呼吸暂停/通气不足，与睡眠呼吸障碍相关。通过计算LFC的持续时间和频率得出相应的AHI值用以评估睡眠呼吸紊乱的程度。以CPC检测下AHI≥5次/h［13］作为分组标准，将80例精神分裂症患者分为伴OSAS组（n=35）和不伴OSAS组（n=45）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。各变量间的相互关系采用Spearman秩相关分析，认知功能影响因素分析采用多元线性回归分析。以双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学资料、睡眠和认知功能比较 3组研究对象性别、年龄、受教育年限、吸烟、BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组研究对象即刻记忆得分、视觉广度得分、言语功能得分、注意力得分、延时记忆得分、RBANS总分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。伴OSAS组患者病程为4～30年，平均病程为（11.6±7.9）年；氯丙嗪当量为（680.00±301.52）mg。不伴OSAS组患者病程为3～30年，平均病程为（12.6±9.2）年；氯丙嗪当量为（678.89±248.29）mg。不伴OSAS组患者与伴OSAS组患者病程、氯丙嗪当量比较，差异无统计学意义（χ2=-0.28，P=0.78；t=-0.42，P=0.68）。

表1 三组研究对象一般人口学资料和认知功能得分比较Table 1 Comparison of general demographic data and cognitive function scores of the three groups of research objects

2.2 伴OSAS组与不伴OSAS组患者睡眠、精神症状和认知功能比较 两组睡眠总时间、REM睡眠时间、初入熟睡时间、睡眠效率、阳性症状得分、一般精神病理症状得分、ESS得分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。伴OSAS组患者熟睡时间短于不伴OSAS组，浅睡时间、觉醒时间长于不伴OSAS组，AHI、阴性症状得分、PANSS总分高于不伴OSAS组，即刻记忆得分、视觉广度得分、言语功能得分、注意力得分、延时记忆得分、RBANS总分低于不伴OSAS组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 伴OSAS组与不伴OSAS组精神分裂症患者睡眠、精神症状和认知功能比较Table 2 Comparison of sleep，psychiatric symptoms and cognitive functions between schizophrenia patients with and without OSAS

2.3 精神分裂症患者认知功能影响因素相关性分析 即刻记忆得分、视觉广度得分与病程、阴性症状得分、AHI呈负相关（P＜0.05），言语功能得分与年龄、病程、一般精神病理症状得分、浅睡时间、觉醒时间、AHI呈负相关（P＜0.05），注意力得分与年龄、病程、阴性症状得分、AHI呈负相关（P＜0.05），延迟记忆得分与阴性症状得分、AHI呈负相关（P＜0.05），RBANS总分与病程、阴性症状得分、潜睡时间、觉醒时间、AHI呈负相关（P＜0.05），见表3。

表3 精神分裂症患者认知功能影响因素相关性分析（rs）Table 3 Correlation analysis of influencing factors of cognitive function in patients with schizophrenia

2.4 患者认知功能影响因素的多元线性回归分析 分别以RBANS总分（赋值：实测值）、即刻记忆得分（赋值：实测值）、视觉广度得分（赋值：实测值）、言语功能得分（赋值：实测值）、注意力得分（赋值：实测值）、延迟记忆得分（赋值：实测值）为因变量，以年龄（赋值：实测值）、受教育年限（赋值：实测值）、BMI（赋值：实测值）、病程（赋值：实测值）、睡眠总时间（赋值：实测值）、熟睡时间（赋值：实测值）、浅睡时间（赋值：实测值）、REM睡眠时间（赋值：实测值）、觉醒时间（赋值：实测值）、初入熟睡时间（赋值：实测值）、睡眠效率（赋值：实测值）、AHI（赋值：实测值）、阳性症状得分（赋值：实测值）、阴性症状得分（赋值：实测值）、一般精神病理症状得分（赋值：实测值）及PANSS总分（赋值：实测值）作为自变量进行多元线性回归分析，结果显示，受教育年限、阴性症状得分是即刻记忆得分的影响因素（P＜0.05），AHI、病程是视觉广度得分、言语功能得分的影响因素（P＜0.05），病程是注意力得分的影响因素（P＜0.05），受教育年限、AHI是延迟记忆得分的影响因素（P＜0.05），受教育年限、病程、AHI是RBANS总分的影响因素（P＜0.05），见表4。

表4 精神分裂症患者认知功能影响因素的多元线性回归分析Table 4 Multiple regression analysis of influencing factors of cognitive function in patients with schizophrenia

3 讨论

本研究发现，伴OSAS的精神分裂症患者比不伴OSAS的患者睡眠情况差，表现为熟睡时间短、浅睡时间长、觉醒时间长。与健康对照组相比，精神分裂症患者认知功能受损，尤其是即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延时记忆等方面。伴OSAS的精神分裂症患者认知功能同样受损，特别是在视觉广度、言语功能、延时记忆等方面比不伴OSAS的患者更加严重。精神分裂症患者认知功能RBANS总分及其因子与AHI呈负相关，言语功能、RBANS总分与浅睡时间、觉醒时间呈负相关。

目前OSAS诊断多依据PSG作为“金标准”，但由于诸多的局限性，以及近些年新型睡眠监测技术的不断发展，CPC技术已得到越来越多的关注。有研究表明，CPC技术对于OSAS也具有较高的诊断价值［11］。利用CPC技术，本研究发现80例精神分裂症患者中有35例伴OSAS，比例达43.75%，这一结果与一项Meta分析结果（精神分裂症患者）中OSAS的发病率为13.5%～57.1%相一致［14］。伴OSAS会影响精神分裂症患者睡眠，本研究中，伴OSAS组与不伴OSAS组虽然在睡眠总时间上及ESS得分上无明显差异，但伴OSAS组熟睡时间更短、浅睡时间更长、觉醒次数更多。

既往研究发现，精神分裂症患者多存在认知功能受损［2-4］。本研究同样发现，纳入的精神分裂症患者存在认识缺陷，如即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延时记忆等受损。国内有学者对OSAS造成的认知功能损害进行研究，发现无论是儿童还是成人，OSAS对认知功能的损害是广泛的，具体表现在执行功能、言语学习、记忆损害等方面［15-16］。伴OSAS患者认知功能进一步受损，可能原因是OSAS患者上气道塌陷，造成慢性间歇性低氧及CO2潴留，反复的低氧血症加重海马、额叶等多个脑区的神经损伤，引起氧化应激反应，使得神经细胞变性、坏死、凋亡，进而对患者的注意力、记忆力、言语功能及视觉空间方面产生影响［17-20］。有研究也证实，片段化的浅睡眠对海马、前额叶皮层的神经功能产生损害，从而导致记忆受损和执行能力下降［21］。

由于条件所限，本研究尚存在不足之处。首先，本研究是一项横断面研究，无法判断睡眠与认知功能损害的因果关系。其次，本研究样本量较少，结果可能存在偏移，今后本课题组将会扩大样本量，进一步验证CPC监测的睡眠与认知功能的相关性。最后，在本研究中健康对照组未行CPC监测，可能存在OSAS患者，但由于OSAS是一组和年龄显著相关的疾病［22］，而本研究中选择的样本年龄较小，在一定程度上降低了这种影响。

本研究发现，伴OSAS的精神分裂症患者睡眠和认知功能损害更严重，浅睡时间、觉醒时间等睡眠指标与精神分裂症患者的认知功能呈负相关。OSAS是精神分裂症患者睡眠及认知功能的重要影响因素。如果能够早期对精神分裂症患者进行CPC检查，并及时干预，可能减少OSAS导致的睡眠和认知损害。

作者贡献：宋苏琪、张凯、周晓琴负责文章的构思与设计、文献检索、资料收集；刘寰忠负责文章的可行性分析；刘寰忠负责英文和整体论文的修订，文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。