倒班与不良生活方式的交互作用对钢铁工人高胆固醇血症的影响研究

薛超，李庆林，王涵，张生奎，秦盛，袁聚祥

本研究价值：

（1）使用限制性立方样条分析倒班年限与高胆固醇异常的相关关系，并根据其结果对倒班年限进行分组。

（2）使用不同的模型探讨倒班与不良生活对高胆固醇血症的相乘与相加交互作用，发现了倒班年限在23.8年以内，倒班与不良生活方式在增高高胆固醇血症患病风险上有明显的相加交互作用，其中超额相对危险度（RERI）为1.559（0.186，2.928），并且不良生活方式占比较高〔49.98%（16.06%，83.91%）〕。

本研究局限性：

（1）本研究是横断面研究，所以不能说明三者的因果关系。

（2）没有考虑晨晚型对结果的影响（Chronotype），女性比例小，结论推广受限。

（3）不能排除不受控制或者测量不充分的混杂因素对结果的影响。

近年来，我国成人血脂异常的患病率不断提高，其中以血清总胆固醇升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的危险因素［1］。有研究证实，血清总胆固醇每增加一个单位，成人患心血管疾病的风险就会增加3倍［2］。2002年我国成人的总胆固醇水平为3.81 mmol/L，到2012年血清总胆固醇水平提高到4.50 mmol/L［3］。近年来，大量文献发现倒班会影响机体代谢［4-5］。目前，已经有多项研究分析了倒班与血脂异常的关系，但结果并不相同［6-8］。同时，已经发现吸烟、饮酒、饮食方式等生活习惯与高胆固醇血症密切相关［9-13］。但是对倒班和不良生活方式联合作用的研究较少。本研究旨在分析倒班及不良生活方式与高胆固醇血症的关系，探讨倒班与不良生活方式的交互作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用整群抽样选择某钢厂2017年职业体检的员工，研究对象入选标准为工龄＞1年，参与体检且问卷信息完整者。排除标准为问卷信息不完整、生化指标缺失以及患有重大疾病者。本研究经华北理工大学伦理委员会批准（编号：15006），研究对象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 基本情况 本研究时间为2017年2—6月，采用问卷为自行设计的《健康评估调查表》，内容包括个人基本信息（性别、年龄、身高、体质量、家族史、教育程度、高血压及糖尿病患病情况等）；倒班情况（倒班时间、倒班开始年龄等）；个人生活方式（饮食、体力活动、吸烟、饮酒、睡眠时间、高温暴露、噪声暴露、一氧化碳暴露、粉尘暴露等）。调查人员均进行了培训，调查环节均按照专家制定的调查手册进行；采用双人双录入数据的原则，保证数据收集及录入的真实性与准确性。问卷信息不全或者有明显的逻辑错误者认定为无效问卷。

1.2.2 生化指标 血样的采集由唐山弘慈医院专业医护人员采集。采集研究对象空腹8 h外周静脉血5 ml置于EDTA管中。血样采集后立刻由弘慈医院检验室专业检验人员检验。

1.2.3 指标定义 高胆固醇血症：总胆固醇水平≥5.2 mmol/L［1］定义为高胆固醇血症；饮食评分：根据控制高血压饮食模式（dietary approaches to stop hypertension，DASH）的评分标准计算研究对象的饮食评分，对水果、蔬菜、坚果和豆类、低脂牛奶、全谷类这五类食物采用正向评分，含钠食物、红肉和加工肉、甜饮这三类食物采用负向评分［14］；体力活动：采用《国际体力活动量表》（International Physical Activity Questionnaire，IPAQ）的赋值标准［15］，根据工人每周运动时间、频率、工作时间和强度计算每周的总代谢当量（MET-min/周），并将计算结果根据P25、P75分位数分为低、中、高三级；倒班：根据国际劳工组织的定义，凌晨0：00～5：00的工作为夜班作业，包括此时间段的倒班工作则为夜间倒班作业，本研究倒班作业是指夜间倒班作业［16］；不良生活方式评分：定义从不吸烟、不饮酒，体质指数（BMI）＜24 kg/m2、DASH评分在后五分之二，体力活动高级属于健康的生活方式，对于每项不良生活方式，工人属于低风险记为0分，否则记为1分［17］；其他的变量如吸烟、饮酒、BMI、体力活动、教育程度等定义见课题组以往研究［16］。

1.3 统计学方法 采用SAS 9.4进行数据分析；使用非条件Logistic回归分析探讨不同因素与高胆固醇血症的关系；使用限制性立方样条模型（restricted cubic spline，RCS）分析倒班与高胆固醇血症的关系，根据赤池信息准则（akaike information criterion，AIC）选择最优模型；基于RCS结果分组，使用多因素非条件Logistic回归分析探讨这些因素与高胆固醇血症的关系，检验水准为0.05；使用相乘和相加交互作用分析评估倒班工作和不健康生活方式是否存在不同的关联［17］；通过在完全调整的多变量模型中包括倒班工作和不健康生活方式得分之间的交叉乘积项检验乘性交互作用，计算超额相对危险度（RERI）、交互作用归因比（AP）；为了评估倒班工作和不健康生活方式与高胆固醇血症风险的相加交互作用，对倒班工作进行分组，不良生活方式评分按连续性变量进行分析；对倒班、不良生活方式评分及其交互作用对高胆固醇血症的效应进行了分解：单独倒班工作、单独不良生活方式、不良生活方式以及交互作用有关的比例［18］。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群特征 本研究共发放6 400份调查问卷，收回完整问卷6 005份，有效回收率93.8%。高胆固醇血症患病率为45.3%（2 721/6 005），平均总胆固醇为（5.13±0.97）mmol/L。性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高血压家族史可能是高胆固醇血症的影响因素（P＜0.05），见表1。

表1 研究人群特征与高胆固醇血症的关系〔n（%）〕Table 1 The relationship ofdemographic factors with hypercholesterolemia in thestudy population

（续表1）

2.2 倒班与高胆固醇血症的关系 采用RCS（关联函数为logit）拟合倒班年限与高胆固醇血症的剂量-反应关系，调整变量为性别、年龄、教育程度、BMI、吸烟情况、饮酒情况、DASH评分、体力活动、高血压、糖尿病、高血压家族史、动脉粥样硬化家族史、高血脂家族史、睡眠时间、高温暴露、噪声暴露、一氧化碳暴露、粉尘暴露，其拟合见图1。当引入节点为4时（倒班年限的5%、35%、65%、95%），模型拟合效果最好（AIC=8 048.344 1）。当调整完混杂因素后，倒班年限与高胆固醇血症存在非线性关系（整体关联性检验P=0.038 8，非线性关联性检验P=0.027 5）。根据RCS分为0年、＞0～年、23.8～年3组，以是否患有高胆固醇血症（赋值：有=1，无=0）为因变量，以倒班年限（哑变量，赋值：0年=1，0～年=2，23.8～年=3）、年龄（赋值：＜30岁=1，30～岁=2，40～岁=3，50～岁=4）、性别（赋值：女=0，男=1）、吸烟（赋值：否=0，是=1）、饮酒（赋值：否=0，是=1）、高血压（赋值：否=0，是=1）、糖尿病（赋值：否=0，是=1）、高温暴露（赋值：否=0，是=1）、噪声暴露（赋值：否=0，是=1）、CO暴露（赋值：否=0，是=1）、粉尘暴露（赋值：否=0，是=1）、高血压家族史（赋值：否=0，是=1）、糖尿病家族史（赋值：否=0，是=1）、动脉粥样硬化家族史（赋值：否=0，是=1）、DASH评分（哑变量，赋值：12～分=1，20～分=2，22～分=3，24～分=4）、BMI（哑变量，赋值：＜24 kg/m2=1，24～ kg/m2=2，28～ kg/m2=3）、睡眠时间（哑变量，赋值：不足=1，正常=2，充足=3）、体力活动（哑变量，赋值：低=1，中=2，高=3）为自变量，采用Logistic回归分析探讨倒班与高胆固醇血症的关系，结果显示，两个模型在＞0～年倒班年限中，倒班与高胆固醇血症呈正相关（P＜0.05），见表2。

表2 倒班年限与高胆固醇血症关系的两种Logistic模式Table 2 Two logistic models of the relationship between shift years and hypercholesterolemia

图1 倒班年限与高胆固醇血症的剂量-反应关系Figure 1 The dose-response relationship between shift years and hypercholesterolemia

2.3 不良生活评分与高胆固醇血症的关系 吸烟、饮酒、BMI均与高胆固醇血症呈正相关（P＜0.05）。体力活动与DASH饮食评分在调整年龄、性别、高血压、糖尿病、家族史等变量后与高胆固醇血症无明显的相关性（P＞0.05）。当综合考虑时，有不良生活方式评分3分及以上组合的工人患高胆固醇血症是不良生活方式评分1分及以下的工人的1.703倍，见表3。

表3 不良生活方式与高胆固醇血症的关系Table 3 The relationship between unhealthy lifestyles and hypercholesterolemia

2.4 倒班与不良生活方式的交互作用 倒班年限在23.8年内且不良生活方式评分3分及以上的工人发生高胆固醇血症的危险是从不倒班、不良生活方式评分1分以下的2.527倍，见表4。在相同的倒班年限分组中，随着不良生活方式因素的增多，发生高胆固醇血症的风险也不断升高。由于在倒班年限超过23.8年后，倒班与高胆固醇血症并无明显的统计意义，所以按照RCS结果与多因素Logistic回归分析的结果建立两个模型，分析倒班与不良生活方式的相加交互作用。当纳入全部人群后，倒班与不良生活方式并没有明显的相加关系，但是两者具有乘性交互关系。仅研究倒班年限在23.8年以及内的工人时，发现倒班与不良生活方式有明显的相加交互作用，其中RERI为1.559（0.186，2.928），见表5。

表4 倒班年限与不良生活方式的交叉分类与高胆固醇血症的关系Table 4 The relationship between the cross-classification of years ofshift workand unhealthy lifestyles and hypercholesterolemia

表5 不同模型下倒班与不良生活方式引起高胆固醇血症的交互作用Table 5 The interaction between shift work and unhealthy lifestyles under different models to cause hypercholesterolemia

3 讨论

该厂工人中高胆固醇血症2 721例，约45.3%，平均总胆固醇为（5.13±0.97）mmol/L（按总胆固醇≥ 6.2mmol/L定义时，高胆固醇血症的患病率为13.2%）。我国成人平均总胆固醇为4.50 mmol/L，该厂工人的总胆固醇水平明显高于普通人群。本研究发现了倒班与高胆固醇血症有明显的相关关系。这与DOCHI等［6］的研究相似。DOCHI等［6］在对某钢厂5 510名员工进行的14年队列研究发现，在调整年龄、BMI、生活方式和实验室数据后（肌酐、糖化血红蛋白、天冬氨酸氨基转移酶、g-谷氨酰转肽酶、尿酸）后，倒班与高胆固醇血症（定义标准为总胆固醇≥5.7 mmol/L）的 OR（95%CI）为 1.10（1.00，1.21）。UETANI等［13］在一项队列分析中，将研究终点定义为与基线相比时血清总胆固醇水平增加 20%、25%、30%、35%、40%或45%。该研究结果显示在入职时未超重的受试者中，轮班工作与5个终点显著相关〔≥20%，OR（95%CI）=1.15（1.05，1.26）； ≥ 25%，OR（95%CI）=1.17（1.05，1.31）；≥ 35%，OR（95%CI） =1.24（1.05，1.46）；≥40%，OR（95%CI）=1.30（1.06，1.61）；≥45%，OR（95%CI）=1.31（1.01，1.71）〕［13］。但以上研究没有对倒班年限进行讨论，从而缺乏了倒班年限与血脂异常的剂量-反应关系。CHARLES等［7］对360名警察进行倒班和睡眠与血脂异常的单独和联合作用分析，发现了倒班与高胆固醇血症并无明显的关系。但是结果显示女性警察中，白班的女性警察的总胆固醇水平更低。本研究在通过RCS探讨了倒班年限与高胆固醇血症的剂量-反应关系，根据RCS结果对倒班工人进行分组，研究倒班与高胆固醇血症的相关关系以及倒班和不良生活方式对高胆固醇血症的联合作用。倒班年限在23.8年内，倒班工人发生高胆固醇血症的风险是不倒班工人的1.25倍，同时发现倒班与不良生活方式有着明显的相加作用。然而，当倒班年限超过23.8年后，倒班与高胆固醇血症就没有明显的相关性而且倒班和不良生活方式也没有明显的相加关系。这可能是倒班工人已经适应当前的倒班模式，昼夜节律紊乱的影响可能有所下降，同时可能和健康工人效应有关。

对不良的生活方式与高胆固醇血症关系的探讨发现，吸烟、饮酒、BMI是高胆固醇血症的高危因素，这与目前的研究结果相似［19-21］。不良生活方式评分3分及以上的工人发生高胆固醇血症的风险是不良生活方式1分及以下工人的1.703倍。本研究发现了相对于不倒班且只有一个或更少的不良生活方式的工人相比，倒班并且不良生活方式评分3分及以上的工人患高胆固醇血症的风险最高。在同一倒班年限的分组中，不良生活方式评分越高，患高胆固醇血症的风险越高。倒班与不良生活方式的相加作用显示，当倒班年限在23.8年内时，倒班与不良生活方式均存在的时候会导致额外46%的高胆固醇血症。同时，在倒班与不良生活方式的联合作用中，有49.98%的影响归于不良生活方式。从疾病预防控制的角度考虑，调整倒班人群中的不良生活方式，可以更好地降低工人高胆固醇血症的患病率。

倒班对身体的影响主要有三个方面：（1）倒班导致的昼夜节律的紊乱。（2）倒班改变了机体的行为方式。（3）倒班导致的社会角色混乱引起的压力［22］。倒班导致的血脂水平异常均可由以上机制进行解释。血浆总胆固醇水平有昼夜节律的变化［23］。昼夜节律蛋白，例如Clock和Nocturin，在调节脂肪吸收的方面起着重要的作用［24］。昼夜节律紊乱也可造成肝脏脂肪的堆积［25］。现有研究证明，昼夜节律受到不良生活方式的影响，如吸烟［9，10，26］。倒班引起的节律异常会改变肠道微生物的组成，而这些肠道微生物的紊乱与肥胖相关［27］。此外，体力活动与饮食习惯也会影响微生物的多样性及其代谢产物［28-31］。倒班与不良生活方式对于肠道菌群的影响可能是造成机体血脂代谢异常的潜在因素。

作者贡献：薛超进行研究设计与实施、数据的收集、撰写论文并对文章负责；李庆林、王涵、张生奎、秦盛进行研究实施、评估、资料收集；袁聚祥进行质量控制、稿件的初步修改与校准，对文章整体负责。

本文无利益冲突。