不同估算肾小球滤过率的老年肺部感染患者病原学和炎性指标特征及其与不良预后的关系研究

赵晓茜，骆雷鸣

本研究创新点：

本研究发现肾功能不全的患者免疫功能低下，可能导致对某些特定病原微生物的易感性和免疫功能的改变并使肺部感染的结局恶化。关注患者病原微生物学指标改变并给予积极的处置，可能改善患者的不良预后。

本研究局限性：

本研究属于单中心研究，可能导致微生物学的结果受到地区性流行病的影响，存在选择偏倚，需扩大样本量进一步研究。另一方面，回顾性研究可能存在一些潜在混杂因素影响研究结果。

肺部感染是全球感染性疾病最主要的类型之一［1-2］，根据全球疾病负担研究报道显示，下呼吸道感染是2013年人类死亡的第二大原因，占总死亡人口的3.85%［3］，全球发病率为1.5‰～14.0‰。肺部感染治疗的高额费用，也给各国医疗开支带来了沉重负担。因此，肺部感染的防治，仍是目前和今后疾病防控的重要环节。

肺部感染多发于老年人，是因感染相关性疾病住院的常见类型［4］，且常以共病的形式存在，易发生于慢性心力衰竭、慢性肾脏病、营养不良、衰弱的个体中。近年来研究显示，慢性肾脏病患者发生肺部感染相关住院及死亡的风险明显增加［5-6］，提示肾功能不全可能影响肺部感染患者的转归及不良预后。

病原微生物检测，不仅对临床诊断、危险分层有重要的帮助，还是肺部感染治疗的重要参考依据［7-8］。肺炎链球菌是肺部感染最常见的致病菌，其他常见的病原菌还包括流感嗜血杆菌、葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌和铜绿假单胞菌［9-10］。然而，对于合并肾功能不全的肺部感染患者，病原微生物可能具有其独特的特征，对病原学特征的研究，有利于更为精细和针对性的抗感染治疗。既往研究显示，肾功能不全患者发生肺部感染后预后更差，除特殊病原微生物的影响外，还可能与其免疫功能状态低下有关。已有研究证实，终末期肾病患者的免疫系统功能明显减低［11］，但尚不清楚这种免疫系统功能异常是否影响患者的转归和预后。

因此，开展不同肾功能情况的老年肺部感染患者的病原微生物及免疫功能的研究，探寻肾功能与特殊病原微生物的关系，评价免疫系统功能异常的发病状况及特点，以及其与不良预后之间的关系，有助于提高老年肺部感染患者的诊疗水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年1月至2019年12月，解放军总医院第二医学中心以肺部感染收住院的老年患者672例为研究对象。本研究通过解放军总医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

纳入标准：（1）年龄≥65岁；（2）符合成人肺部感染诊断标准［12］。

排除标准：（1）新发、进展期恶性肿瘤或正在接受放化疗的患者；（2）近期有血栓栓塞史或弥散性血管内凝血史的患者；（3）严重肝功能损害患者；（4）接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的患者；（5）晚期心力衰竭患者；（6）免疫系统疾病患者；（7）近3个月接受重大手术的患者。

1.2 研究方法 治疗和采集指标：收集患者一般情况（性别、年龄），既往病史（慢性肾脏病、糖尿病、血脂异常、慢性心力衰竭），入院后首次生化学检查〔血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血白蛋白、估算肾小球滤过率（eGFR）〕、血常规〔血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、血小板计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）〕、病原微生物学（痰培养结果）指标，患者均接受抗感染治疗。

随访：对所有研究对象进行为期90 d的随访，终点事件为患者随访期间发生全因死亡。对所有研究对象进行电话访问，记录患者的症状、药物治疗情况及各种疾病的诊断、治疗和转归过程，并通过解放军总医院电子病历系统加以验证和核实；研究对象全部为解放军总医院的定点医疗人群，其全部的医疗过程（急、慢性疾病的诊断、治疗、转归、死亡过程）均能够在解放军总医院的电子病历系统查阅并证实。将患者拒绝、中途退出、死于其他与研究无关的事件定义为失访。根据患者随访期间转归情况，分为生存组及死亡组。

eGFR计算：采用中国人校正简化肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式：eGFR=175×血肌酐（mg/dl）-1.234×年龄（岁）-0.179×性别（男性=1.00，女性=0.79）［9］。并根据预测死亡的eGFR临界值将患者分为两组，分析两组患者病原微生物及炎性指标的分布情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；对影响肺部感染患者全因死亡的相关因素进行多因素Logistic回归分析，若P＜0.05则变量被选入回归方程，若P≥0.10则该变量被剔除出方程。使用符合约登指数的受试者工作特征曲线（ROC曲线）来确定预测老年肺部感染患者全因死亡的最佳eGFR截断值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存组与死亡组观察指标比较 本研究纳入514例因肺部感染住院的老年患者，其中男498例（96.9%），女16例（3.1%）；平均年龄（87.9±5.2）岁；有68例患者（13.2%）在住院期间死亡。两组患者性别、合并糖尿病比例、合并血脂异常比例、合并慢性心力衰竭比例、中性粒细胞百分比、血小板计数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。死亡组患者年龄、合并慢性肾脏病比例、BUN、Scr、AST、ALT、白细胞计数、NLR高于生存组，白蛋白水平、eGFR、血红蛋白和淋巴细胞百分比低于生存组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 生存组与死亡组观察指标比较Table 1 Observative indicators in the deceased and survived elderly patients with pulmonary infection and reduced renal function

2.2 老年肺部感染患者全因死亡影响因素的多因素Logistic回归分析 因为慢性肾脏病患者的选入是根据 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1界定的，且是由BUN、Scr计算出来的，全部纳入存在相互影响，故只纳入了代表肾功能的eGFR。以是否发生死亡（赋值：是=1，否=0）为因变量，以年龄（赋值：实测值）、AST（赋值：实测值）、ALT（赋值：实测值）、白蛋白（赋值：实测值）、eGFR（赋值：实测值）、血红蛋白（赋值：实测值）、白细胞计数（赋值：实测值）、淋巴细胞百分比（赋值：实测值）和NLR（赋值：实测值）为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、ALT、白蛋白水平、eGFR、白细胞计数、淋巴细胞百分比是老年人肺部感染患者全因死亡的影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 老年人肺部感染患者全因死亡影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of potential factors associated with all-cause mortality in elderly patients with pulmonary infection and renal insufficiency

2.3 eGFR预测老年肺部感染患者死亡的ROC曲线

由于eGFR与老年肺部感染患者的全因死亡相关，采用ROC曲线来确定eGFR预测该事件的最佳截断值。ROC曲线下面积为0.614，最佳截断值为47 ml·min-1·（1.73 m2）-1，灵敏度为36.8%，特异度为84.3%，见图1。

图1 eGFR预测老年肺部感染患者死亡的ROC曲线Figure 1 The ROC curve of eGFR predicting death in elderly patients with pulmonary infection and reduced renal function

2.4 eGFR ≥ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组 和 eGFR＜ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组病原微生物分布情况比较 共436例患者有可用的痰标本细菌学报告。eGFR ＜ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组患者肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、真菌感染比例高于eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组，铜绿假单胞菌感染比例低于eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组和eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组患者病原微生物分布情况比较〔n（%）〕Table 3 Sputum microbiological analysis of elderly patients with pulmonary infection and reduced renal function categorized by eGFR〔eGFR≥ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1 versus eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕

2.5 eGFR ≥ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组和 eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组免疫细胞分布情况比较 两组患者白细胞计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组患者中性粒细胞百分比、NLR高于eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组，淋巴细胞百分比、血小板计数低于eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组和eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组免疫细胞分布情况比较Table 4 Immune cell profiles analysis of elderly patients with pulmonary infection and reduced renal function categorized by eGFR〔eGFR≥ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1 versus eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕

3 讨论

本研究发现，eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年肺部感染患者，更易发生革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌感染。eGFR为老年肺部感染患者预后的重要影响因素，免疫功能的紊乱和易受金黄色葡萄球菌感染可能与死亡密切相关。值得注意的是，在临床实践中真菌在痰液微生物标本中更常被解释为定殖。因此，本研究分析主要集中在金黄色葡萄球菌上。

本研究结果显示，在合并肾功能不全的老年肺部感染患者中，金黄色葡萄球菌感染的比例明显增加。此前，西班牙的一项前瞻性观察研究发现，肺炎链球菌感染是慢性肾病患者最常见的病因；合并慢性肾功能不全的肺部感染患者，整体病因和金黄色葡萄球菌的发生与未合并慢性肾功能不全的个体基本相似［13］。本研究结果与之有差异的原因可能是自2007年起肺炎球菌疫苗接种的普及，例如2007年初北京已普遍为60岁的老人和在校中小学生提供免费肺炎球菌疫苗接种［14］。2005年两项小规模研究表明，肺炎链球菌是台湾地区最常见的肺部感染致病菌（24%～26%）［15］。有研究显示，革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌感染的比例增加，而肺炎链球菌感染的比例减低［16］。

近年来研究结果显示，NLR可被作为评估各种传染性疾病预后的预测因子，但研究结果却不尽相同［17-18］。在一项纳入了395例社区获得性肺炎患者的研究中，NLR可作为预测死亡的影响因素，ROC曲线下面积为0.701［19］。在 eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1组患者中，NLR在肺部感染死亡患者中相对较高，这表明了NLR升高与肾功能下降之间的潜在联系，以及和肺部感染后死亡率增加的相关性。淋巴细胞凋亡在炎性反应中普遍存在，而中性粒细胞作为一种免疫吞噬细胞参与了机体内复杂的炎症和免疫调控机制［20］。由于NLR是中性粒细胞和淋巴细胞计数的比值，较单一因素更加稳定，是评估炎症状态的有效指标。SOLIMAN等［21］研究也显示，狼疮性肾炎患者的NLR与血尿素氮、血肌酐水平均呈正相关，提示NLR可较好地评估肾功能。肾功能低下及预后不良患者的肾组织炎性反应常更严重，淋巴细胞凋亡增加，而中性粒细胞、巨噬细胞增殖增加，因此NLR上升［22］。然而，肾功能不全患者潜在的免疫功能干扰机制仍有待调查。

本研究也存在一定的局限性，单中心研究可能导致微生物学的结果受到地区性流行病的影响。另一个方面是回顾性研究和不能控制的一些潜在混杂因素，包括之前使用的抗生素。此外，在本研究中没有讨论社区获得性肺炎与医疗机构相关性肺炎，这可能也会影响结果。在该研究中，使用了痰培养的结果作为微生物学分析，但支气管镜下抽吸培养结果更加可靠，由于不常规对患者进行支气管镜下抽吸取痰标本，故不能对此进行广泛的讨论。本研究的包含了较多的高龄老年患者病例数及完整的微生物学资料。值得注意的是，金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和肺炎支原体对eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年肺炎也有重要意义。

综上所述，eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年患者，发生金黄色葡萄球菌感染相关肺炎的风险明显增加，而且感染后可能与肺部感染全因死亡风险增加有关。此外，在 eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1的金黄色葡萄球菌肺部感染患者中NLR升高，其与死亡风险增加的相关性还有待进一步研究。

作者贡献：骆雷鸣进行文章的构思与设计，文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；赵晓茜进行研究的实施与可行性分析，数据收集，数据整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文，论文的修订。

本文无利益冲突。