首发未治疗精神分裂症病人胰岛素抵抗与事件相关电位的相关性研究

何 潇，郎小娥，梁 瑛，柴 娜，侯钦强，栗恺雯，郝 萌，刘 彩

1.山西医科大学,山西030000；2.山西医科大学第一医院

精神分裂症（schizophrenia，SCH）是一种高致残率、高死亡率的慢性疾病，认知损害（cognitive impairment，CI）是其致残的主要症状之一[1]。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是导致精神分裂症病人发生糖尿病、冠心病，进而致死的原因之一。事件相关电位（event⁃related potentials，ERPs）是判断精神分裂症病人认知功能的主要指标。现有研究多采用认知量表判断首发精神分裂症（first episode schizophrenia，FES）病人认知损害程度，本研究采用事件相关电位对伴有胰岛素抵抗的未治疗首发精神分裂症病人认知损害进行多层次、多角度分析，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2020 年1 月—2021 年1 月就诊于我科门诊的50 例未治疗首发精神分裂症病人作为研究对象。纳入标准：①符合美国精神障碍诊断统计手册第四版（DSM⁃Ⅳ）的精神分裂症诊断标准；②首次发病；③阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）得分≥60 分；④未接受过精神类药物治疗；⑤年龄18～45 岁。排除标准：①伴有糖尿病、高脂血症等代谢性疾病、脑器质性疾病及有脑外伤史；②伴有可影响脑诱发电位检查的听力障碍和视力障碍等；③有药物滥用或依赖史；④合并其他精神疾病。本研究方案已通过医院伦理委员会审批，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 调查指标及方法 ①一般人口学资料：收集调查对象年龄、性别、发病年龄、病程、受教育年限，并计算体质指数（body mass index，BMI）。②实验室指标：抽取调查对象空腹静脉血，测定其空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空 腹 胰 岛 素（fasting serum insulin，FINS）；采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA⁃IR)，HOMA⁃IR=FBG×FINS/22.5，HOMA⁃IR<2.69 为正常，HOMA⁃IR≥2.69 为存在胰岛素抵抗。③事件相关电位：采用意大利EB Neuro 公司NeMus2+型脑诱发电位仪进行事件相关电位P300（N1、P2、N2、P3a、P3b）和失匹配负波MMN 检查，采用oddball 刺激模式，记录P300 的潜伏期及波幅、MMN 潜伏期。P3b潜伏期<378 ms 为正常，378～401 ms 为轻度异常，402～425 ms 为中度异常，≥426 ms 为重度异常；MMN 潜伏期<210 ms 为正常，210～240 ms 为轻度异常，241～270 ms 为中度异常，≥271 ms 为重度异常。总异常=轻度异常+中度异常+重度异常。④精神分裂症症状严重程度：由2 名经过一致性培训的主治医师或主任医师采用PANSS 对调查对象进行评估，该量表由阳性症状、阴性症状、一般精神病理3 个维度组成，其中，阳性症状和阴性症状各包含7 个条目，一般精神病理包含16 个条目,每个条目均采用1～7 分评分，得分越低表示越好。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 进行统计学分析。定量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；定性资料采用例数及百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验；FBG、FINS 和HOMA⁃IR 水平与事件相关电位各指标的相关性采用Spearman 相关分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病人一般人口学资料比较 根据是否存在胰岛素抵抗将未治疗的首发精神分裂症病人分为胰岛素抵抗组和非胰岛素抵抗组，其中胰岛素抵抗组纳入24 例病人，非胰岛素抵抗组纳入26 例病人。两组病人一般资料比较结果见表1。

表1 两组病人一般资料比较

2.2 两组病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比 较（见表2）

表2 两组病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比较（±s）

表2 两组病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比较（±s）

组别胰岛素抵抗组非胰岛素抵抗组t 值P组别胰岛素抵抗组非胰岛素抵抗组t 值P例数24 26 P300 潜伏期（ms）N1 142.95±21.84 134.96±15.43 1.758 0.085 P2 218.33±22.51 205.89±16.43 2.246 0.029 N2 275.75±32.70 273.35±27.82 0.281 0.780 P3a 339.75±26.42 330.23±22.56 1.373 0.176 P300 波幅（μV）N1 6.51±4.26 7.99±5.64−1.046 0.301 P2 5.35±3.16 6.22±5.03−0.722 0.474 N2 4.09±3.47 4.34±2.91−0.277 0.783 P3a 5.55±3.04 6.17±5.88−0.475 0.637 P3b 5.76±4.52 8.01±6.07−1.480 0.145 P3b 401.13±23.00 381.58±19.30 3.246 0.002 MMN 潜伏期(ms)242.67±20.20 229.15±25.39 2.071 0.044

2.3 两组病人P300 中P3b 和MMN 的潜伏期异常率 比较（见表3）

表3 两组病人P300 中P3b 和MMN 的潜伏期异常率比较 单位：例（%）

2.4 两组不同性别病人P300 潜伏期、波幅和MMN潜伏期比较 胰岛素抵抗组女性病人P2 和P3a 的潜伏期延长程度大于男性，而非胰岛素抵抗组男性病人MMN 潜伏期延长程度大于女性病人（P<0.05）。见表4。

表4 两组不同性别病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比较（±s）

表4 两组不同性别病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比较（±s）

组别胰岛素抵抗组性别 例数11 13 P300 潜伏期（ms）非胰岛素抵抗组13 13 N1 141.73±16.81 144.00±26.00>0.05 133.39±15.46 136.54±15.86>0.05 P2 207.18±14.16 227.77±24.37<0.05 207.15±13.40 204.62±19.48>0.05 N2 266.55±21.03 283.54±39.22>0.05 272.08±25.70 274.62±30.78>0.05 P3a 328.18±22.75 349.54±26.08<0.05 333.77±17.01 326.69±27.28>0.05组别胰岛素抵抗组男女P男女P性P300 波幅（μV）非胰岛素抵抗组别男女P男女P N1 6.11±3.58 6.84±4.89>0.05 8.53±7.44 7.46±3.20>0.05 P2 4.61±2.59 5.98±3.56>0.05 6.65±6.14 5.79±3.81>0.05 N2 3.51±3.31 4.57±3.66>0.05 3.81±2.90 4.87±2.94>0.05 P3a 6.50±2.36 4.73±3.40>0.05 6.65±7.12 5.69±4.57>0.05 P3b 6.70±4.23 4.96±4.77>0.05 8.17±7.90 7.85±3.77>0.05 P3b 394.55±23.45 406.67±21.97>0.05 382.08±17.39 381.08±21.76>0.05 MMN 潜伏期（ms）240.64±19.47 244.39±21.44>0.05 240.85±25.60 217.46±19.78<0.05

2.5 两组不同年龄病人P300 潜伏期、波幅和MMN潜伏期比较 胰岛素抵抗组26～45 岁病人N2、P3b 和MMN 的潜伏期延长程度大于18～25 岁病人（P<0.05），非胰岛素抵抗组不同年龄病人P300 和MMN 的潜伏期和P300 波幅比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 两组不同年龄病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比较（±s）

表5 两组不同年龄病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比较（±s）

组别胰岛素抵抗组例数12 12 P300 潜伏期（ms）年龄18～25 岁26～45 岁P 18～25 岁26～45 岁P年龄18～25 岁26～45 岁P 18～25 岁26～45 岁P非胰岛素抵抗组14 12 N1 140.17±17.27 145.75±26.11>0.05 134.21±14.68 131.25±23.35>0.05 P2 211.42±14.34 225.25±27.38>0.05 207.93±16.45 203.50±16.81>0.05 N2 261.08±14.45 290.42±39.47<0.05 264.21±19.59 284.00±32.79>0.05 P3a 337.50±26.27 342.00±27.54>0.05 327.79±15.00 333.08±29.57>0.05 P3b 391.33±14.22 410.92±26.36<0.05 386.93±15.79 375.33±21.75>0.05组别胰岛素抵抗组P300 波幅（μV）非胰岛素抵抗组N1 5.10±3.01 7.91±4.96>0.05 7.11±6.03 9.02±5.20>0.05 P2 5.60±2.69 5.11±3.68>0.05 6.25±4.30 6.19±5.97>0.05 N2 3.87±3.76 4.30±3.30>0.05 3.32±2.31 5.52±3.17>0.05 P3a 6.36±3.61 4.73±2.20>0.05 4.40±5.84 8.23±5.46>0.05 P3b 6.40±5.85 5.11±2.76>0.05 6.72±5.84 9.52±6.22>0.05 MMN 潜伏期（ms）232.92±12.79 252.42±21.97<0.05 227.50±19.82 231.08±31.51>0.05

2.6 两组不同BMI 病人P300 潜伏期、波幅和MMN潜伏期比较 胰岛素抵抗组超重病人N2 潜伏期延长程度大于BMI 正常病人（P<0.05），非胰岛素抵抗组不同BMI 病人P300 和MMN 的潜伏期和P300 波幅比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 两组不同BMI 病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比较（±s）

表6 两组不同BMI 病人P300 潜伏期、波幅和MMN 潜伏期比较（±s）

组别胰岛素抵抗组例数12 12 P300 潜伏期（ms）BMI正常组超重组P正常组超重组P BMI正常组超重组P正常组超重组P非胰岛素抵抗组21 5 N1 137.08±13.07 148.83±27.40>0.05 136.43±16.47 128.80±8.53>0.05 P2 210.25±14.55 226.42±26.56>0.05 204.24±16.81 212.80±14.20>0.05 N2 261.58±15.71 289.92±39.39<0.05 274.33±29.12 269.20±23.87>0.05 P3a 334.58±28.30 344.92±24.50>0.05 329.57±24.19 333.00±15.60>0.05组别胰岛素抵抗组P300 波幅（μV）非胰岛素抵抗组N1 6.30±3.13 6.71±5.30>0.05 7.06±3.67 11.91±10.37>0.05 P2 5.30±2.74 5.41±3.66>0.05 5.99±3.99 7.18±8.78>0.05 N2 4.85±3.52 3.32±3.38>0.05 4.62±2.88 3.14±3.03>0.05 P3a 6.37±3.31 7.42±2.63>0.05 5.93±5.38 7.18±8.38>0.05 P3b 5.86±4.80 5.65±4.44>0.05 8.46±5.55 6.13±8.41>0.05 P3b 392.75±17.18 409.50±25.65>0.05 380.43±19.08 386.40±21.73>0.05 MMN 潜伏期（ms）237.25±19.06 248.08±20.65>0.05 226.71±24.03 239.40±31.28>0.05

2.7 FBG、FINS 和HOMA⁃IR 水平与P300 和MMN 潜伏期及P300 波幅的相关性（见表7）

表7 FBG、FINS 和HOMA⁃IR 水平与P300 和MMN 潜伏期及P300 波幅的相关性

3 讨论

胰岛素又被称为神经肽，在神经调节及神经元可塑性中起着重要作用[2]。机体胰岛素水平可影响认知，原因可能与高FINS 和胰岛素抵抗可造成脑中β⁃淀粉样蛋白沉积有关。大脑中的胰岛素诱导β⁃淀粉样蛋白释放到细胞外促进胰岛素降解酶表达，胰岛素降解酶在β⁃淀粉样蛋白降解中发挥着重要作用，当脑内胰岛素缺乏时，β⁃淀粉样蛋白可因降解减少造成累积；同时，在高胰岛素血症或者胰岛素抵抗情况下，机体胰岛素受体下调，进入大脑的胰岛素减少，会造成脑内胰岛素缺乏，进而造成β⁃淀粉样蛋白累积；此外，在高胰岛素水平情况下，胰岛素降解酶被大量消耗，剩余量不足以参与β⁃淀粉样蛋白降解，也可造成脑中β⁃淀粉样蛋白沉积，是阿尔茨海默病的特征性表现，也是形成认知障碍的重要原因。

肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）介导促炎性信号通路，在动物模型中可引起突触丧失和记忆功能障碍，而使用胰岛素刺激神经元信号传导可以阻断这种毒性机制并逆转认知障碍，胰岛素抵抗发生后，TNF⁃α 介导的毒性机制增强进而产生认知功能受损[3]。表2 结果显示：伴胰岛素抵抗的首发精神分裂症病人P2、P3b、MMN 潜伏期延长程度大于非胰岛素抵抗的病人（P<0.05），说明其存在更严重的认知损害，与大多数研究结 果[4⁃6]相 似。

肥胖情况、性别、年龄可对未治疗的首发精神分裂症病人认知功能产生多方面影响。肥胖是促进胰岛素抵抗进展的重要原因[7]，当内脏脂肪增加时脂肪组织分泌更多的血清游离脂肪酸（FFA）及TNF⁃α，分泌到肝细胞中的FFA 会抑制胰岛素受体信号传导，导致胰岛素抵抗；而TNF⁃α 促进脂肪分解，增加FFA，也可间接引起胰岛素抵抗，从而对认知功能造成损害[8⁃9]。可见，肥胖会加重未治疗首发精神分裂症病人认知损害[10⁃12]。目前关于不同性别病人的认知功能差异研究仍存在争议，有研究者认为女性脑脊液及海马脑源性神经营养因子(BDNF)表达水平下降，因此较男性首发精神分裂症病人的认知损害更严重[13⁃15]；但也有研究者持相反观点，认为男性HOMA⁃IR 水平较高，认知功能较差[16]。有研究者发现，认知损害可能与发病年龄有关，发病年龄越早，认知损害越严重[17]；还有研究者认为年龄≥30 岁的精神分裂症病人白质加速衰老，认知损害更为严重[18]。既往研究大多单纯从肥胖、性别、年龄角度研究首发精神分裂症病人的认知损害，鲜有对伴有胰岛素抵抗的首发精神分裂症病人认知损害的多角度探究。本研究发现，胰岛素抵抗组超重病人、女性病人、26～45 岁病人认知功能较差；而非伴胰岛素抵抗的男性病人认知损害更严重。

4 小结

本研究从不同性别、年龄、BMI 方面多层次、多角度地探讨了伴有胰岛素抵抗的未治疗首发精神分裂症病人认知损害程度，发现伴胰岛素抵抗的首发精神分裂症病人P3b、MMN 潜伏期异常发生率更高，认知损害更严重；女性、26～45 岁、超重胰岛素抵抗首发精神分裂症病人P300、MMN 潜伏期延长程度较大；而非胰岛素抵抗的男性首发精神分裂症病人MMN 潜伏期延长程度较大；FINS、HOMA⁃IR 水平与P3b 潜伏期呈正相关，FBG 和HOMA⁃IR 水平与MMN 潜伏期呈正相关。本研究有可能为未治疗首发精神分裂症病人认知损害的严重程度提供预测因子，为伴有胰岛素抵抗的未治疗首发精神分裂症病人提供药物选择的依据。