负压封闭引流治疗糖尿病足溃疡的系统评价/Meta分析的再评价

黄仁燕 樊炜静 徐 烽 杨 晓 李文惠 柳国斌

1上海中医药大学附属曙光医院周围血管病科，上海 201203

2上海健康医学院协同科研中心，上海 200237

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病患者后期常见的严重并发症[1]。糖尿病患者一生中并发糖尿病足的概率为15%~25%，足部溃疡一旦形成常经久难愈，严重者可引发截肢甚至死亡[2]。因此，DFU的治疗已经成为研究的重点和难点。负压封闭引流（vacuum sealing drainage，VSD）技术包括负压创面治疗（negative pressure wound therapy，NPWT）技术和负压辅助封闭（vacuum assisted closure，VAC）技术。VSD系统是一种无创设备，在创面放置泡沫敷料，通过与真空连接的设备控制负压压力，一方面为创面提供一个封闭潮湿的生长环境，另一方面还可以减少创面局部水肿，从而增加血流，增加有丝分裂，促进肉芽形成，刺激创面，从而实现促进创面愈合的目的[3-4]。近年来，VSD已广泛应用于DFU的治疗中，已有研究提出VSD在DFU的治疗中安全有效[5-6]。但同时也有研究指出VSD存在一些不良反应，如伤口浸渍、伤口感染、渗液等[7-8]。随着循证医学的不断发展，已有多篇有关临床疗效的系统评价文献发表，其结果表明VSD治疗DFU能够有效促进溃疡愈合。但多个系统评价的质量不一，结果说服力较低。因此，本研究通过对VSD治疗DFU的系统评价/Meta分析进行再评价，以期为临床研究者提供科学的决策支持并为后期的研究提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

采用计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方、中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、Embase、the Cochrane Library等数据库，检索时限均为建库至2020年9月11日。中文检索词包括“负压封闭引流”“负压吸引”“负压引流”“封闭负压引流”“负压伤口疗法”“负压封闭技术”“糖尿病足”“糖尿病溃疡”“足溃疡”“系统评价”“系统综述”“荟萃分析”“Meta分析”。英文检索词包括“vacuum sealing drainage”“VAC”“NPWT”“VSD”“ne gative pressure”“subatmospheric pressure dressing”“subatmospheric pressure therapy”“suction dressing”“topical negative pressure”“vacuum dressing”“vacuum assisted closure”“diabetic foot”“diabetic feet”“diabetic wound”“foot ulcer”“meta-analysis”“systematic review”等。

1.2 文献筛选与资料提取

根据研究方案中的设定条件，由两名研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对。资料提取内容主要包括文献题目、发表期刊、作者信息、发表时间、干预措施、质量评价工具、结局指标等。若存在分歧，由两人协商或寻求第三方专家解决。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型，VSD治疗DFU的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的系统评价或Meta分析，语言限定为中文或英文。（2）研究对象，诊断为DFU的患者，年龄、性别、种族等不限。（3）干预措施，试验组采用VSD治疗，对照组采用常规换药或空白或其他治疗方法。（4）结局指标，溃疡愈合率、溃疡愈合时间、截肢率、不良事件发生率等。排除标准：重复发表文献；会议摘要；数据无法提取的文献；研究对象合并其他疾病或其他慢性溃疡患者。

1.4 评价方法

1.4.1 方法学质量评价

采用AMSTAR2量表评价纳入文献的方法学质量[9]。

1.4.2 证据质量评价

采用GRADE方法评价纳入文献的主要结局指标证据质量[10]。主要从研究的局限性、研究结果的不一致性、不直接性或间接性（不能确定是否为直接证据）、不精确性（精确度不够或可信区间较宽）、发表偏倚5个方面进行评价。

1.5 统计学方法

应用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。若资料为二分类数据，采用相对危险度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）；若资料为连续性数据，则采用均数差（mean deviation，MD）或加权均数差（weighted mean difference，WMD）或标准化均数差（standard mean difference，SMD）； 可 信 区 间（confidence interval，CI）均设为95%；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检文献138篇，其中中国知网16篇，维普2篇，万方5篇，中国生物医学数据库42篇，PubMed 32篇，Embase 28篇，the Cochrane Library 13篇。排除重复文献41篇，阅读文题及摘要排除非VSD治疗DFU的文献81篇，阅读全文排除不符合纳入标准的文献7篇（不能提取数据2篇，干预措施不符合3篇，研究方案1篇，综述1篇），最终纳入9篇文献。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的9篇文献中，3篇[11-13]为中文文献，6篇[14-19]为英文文献，9篇文献均为期刊发表论文。其中7篇Meta分析[11-17]，2篇系统评价[18-19]。文献发表时间为2008—2019年。具体见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 主要结局指标

2.3.1 溃疡愈合率

7篇文献[11-12,14-15,17-19]分析了溃疡愈合率。其中5篇文献[11-12,14-15,17]进行了合并分析，2篇文献[18-19]仅对纳入的RCT研究结果进行了描述。结果显示，试验组在溃疡愈合率方面优于对照组，具体如下：（1）VSD治疗DFU优于空白或其他治疗方法（OR＝2.00，95%CI：1.39~2.07，P＜0.01）[11]；（2）VSD治疗DFU优于常规换药（OR＝1.94，95%CI：1.36~2.77，P＜0.01）[12]（OR＝1.52，95%CI：1.23~1.89，P＜0.01）[14]；（3）VSD治疗DFU优于常规敷料（RR＝1.48，95%CI：1.24~1.76，P＜0.01）[15]；（4）VSD治疗DFU优于湿性敷料（RR＝1.47，95%CI：1.18~1.84，P＜0.01）[17]。

2.3.2 溃疡愈合时间

8篇文献[11-18]分析了溃疡愈合时间。其中7篇文献[11-17]进行了合并分析，1篇文献[18]仅对纳入的RCT研究结果进行了描述，结果均显示试验组患者的溃疡愈合时间短于对照组，具体如下：（1）VSD治疗DFU优于空白或其他治疗方法（WMD＝－13.99，95%CI： －22.26~－5.06，P＜0.01）[11]；（2）VSD 治疗DFU优于常规换药（MD＝－20.29，95%CI：－23.30~－17.28，P＜0.01）[12]（WMD＝－16.95，95%CI：－17.59~－16.31，P＜0.01）[13]（MD＝ －1.10，95%CI：－1.83~－0.37，P＜0.01）[14]（MD＝－12.86，95%CI： －12.86~－8.52，P＜0.01）[16]；（3）VSD治疗DFU优于常规敷料（MD＝－8.07，95%CI：－13.70~－2.45，P＜0.01）[15]；（4）VSD治 疗DFU优于湿性敷料（MD＝1.82，95%CI：1.27~2.60，P＜0.01）[17]。

2.3.3 截肢率

5篇文献[11-12,14-15,17]分析了截肢率，其中3篇文献[11-12,15]的结果显示试验组在截肢率方面低于对照组，具体如下：（1）VSD治疗DFU优于空白或其他治疗方法（OR＝0.33，95%CI：0.15~0.71，P＜0.01）[11]；（2）VSD治疗DFU优于常规换药（OR＝0.19，95%CI：0.09~0.41，P＜0.05）[12]；（3）VSD治疗DFU优于常规敷料（RR＝0.31，95%CI：0.15~0.62，P＜0.01）[15]。2篇文献[14,17]合并分析结果显示，试验组和对照组在截肢率方面无差异，具体如下：（1）VSD治疗DFU与常规换药无差异（RR＝0.35，95%CI：0.17~0.74，P＞0.05）[14]；（2）VSD治疗DFU与湿性敷料无差异（RR＝0.25，95%CI：0.05~1.10，P＞0.05）[17]。

2.3.4 不良反应发生率

6篇文献[11,14-18]分析了不良反应发生率，研究结果显示，不良反应主要包括不良疼痛、出血、水肿、局部伤口感染。1篇文献[11]仅对纳入的RCT研究结果进行了描述，4篇文献[14-17]进行了合并分析，结果显示，试验组和对照组的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义，具体如下：（1）VSD治疗DFU与常规换药无差异（RR＝1.12，95%CI：0.66~1.89，P＞0.05）[14]（RR＝0.83，95%CI：0.60~1.16，P＞0.05）[16]；（2）VSD治疗DFU与常规敷料无 差 异（RR＝1.12，95%CI：0.66~1.89，P＞0.05）[15]；（3）VSD治疗DFU与湿性敷料无差异（RR＝0.96，95%CI：0.72~1.28，P＞0.05）[17]。1篇文献[18]报道无不良反应发生。

2.3.5 溃疡面积减少率

4篇文献[11,14-16]分析了溃疡面积减少率。结果均显示试验组在溃疡面积减少率方面低于对照组，具体如下：（1）VSD治疗DFU优于空白或其他治疗方法（WMD＝8.02，95%CI：3.35~12.69，P＜0.01）[11]；（2）VSD治疗DFU优于常规换药（SMD＝0.89，95%CI：0.41~1.37，P＜0.01）[14]（WMD＝12.18，95%CI：8.50~15.86，P＜0.01）[15]（MD＝8.71，95%CI：3.25~14.17，P＜0.01）[16]。

2.3.6 住院费用

3篇文献[12-13,15]分析了住院费用。其中1篇文献[15]仅对纳入的RCT研究结果进行了描述，2篇文献[12-13]进行了合并分析，结果均显示试验组在住院费用方面低于对照组，具体如下：VSD治疗DFU优于常规换药（MD＝－3.59，95%CI：－4.01~－3.17，P＜0.05）[12]（WMD＝－2.46，95%CI：－2.63~－2.29，P＜0.01）[13]。

2.3.7 肉芽形成时间

2篇文献[14-15]分析了肉芽形成时间，但均仅对纳入的RCT研究结果进行了描述，均提示试验组的肉芽形成时间早于对照组。

2.3.8 生活质量

2篇文献[14-15]分析了生活质量，但均仅对纳入的RCT研究结果进行了描述，结果提示试验组更能改善患者的心理和生理健康状况。

2.3.9 住院时间

1篇文献[12]分析了住院时间，结果显示试验组的住院时间短于对照组（MD＝－25.70，95%CI：－27.78~－23.62，P＜0.05）。

2.3.10 临床疗效

1篇文献[16]分析了临床疗效，结果显示试验组的临床疗效优于对照组（RR＝1.41，95%CI：1.22~1.62，P＜0.01）。

2.3.11 溃疡深度

1篇文献[15]分析了溃疡深度，结果显示试验组在改善溃疡深度方面优于对照组（MD＝40.82，95%CI：35.97~45.67，P＜0.01）。

2.4 证据质量评价

运用AMSTAR2量表对9篇系统评价/Meta分析进行方法学质量评价，其中2、4、7、9、11、13、15为关键条目，评分结果显示88.89%的文献报道了条目13[11-18]，77.78%的文献报道了条目11[11-17]。非关键条目中，所有文献均报道了条目1[11-19]，88.89%的文献报道了条目5[11,13-19]，66.67%的文献报道了条目6[13-18]，66.67%的文献报道了条目8[11-12,14-15,17-18]。由于研究中只要存在1个关键条目不符合，该系统评价方法即为极低质量，因此本次纳入的9篇文献均属于极低质量。具体见表2。

表2 9篇VSD治疗DFU文献的AMSTAR2量表评分结果

2.5 证据质量评价结果

对纳入的40个结局指标进行局限性、不一致性、不直接性、不精确性、发表偏倚5个方面评估，结果显示无高级、中级证据，23个极低级证据，17个低级证据，主要体现在溃疡愈合率、溃疡愈合时间、截肢率、不良反应几个结局指标方面。具体见表3。

表3 9篇VSD治疗DFU文献的GRADE证据质量分级结果

3 讨论

随着医疗水平的不断进步，疾病治疗方案日新月异。国际公认大样本RCT、Meta分析是评估治疗方案有效性及安全性的可靠依据[20]。大多数RCT研究都是在小样本、区域化条件下进行的，导致同样的研究可能得到不同的结果。目前迫切需要大样本、多中心、跨区域、跨国界的临床研究，但通常在多种因素影响下导致这类课题尚未大范围开展。因此，针对某一疾病各种治疗方案的小样本、单个临床试验的结果进行系统评价、系统分析，是目前评估某种治疗方案的主要手段之一。但在进行Meta分析时，由于纳入的RCT研究质量不一、样本量不均衡，导致Meta分析结果存在一定的发表偏倚和局限性。因此，对系统评价、Meta分析的方法学质量、证据质量进行再评价十分必要。

本文针对VSD治疗DFU的系统评价/Meta分析进行再评价，结果发现纳入的文献均未报道前期的设计方案，错失了遵循前期计划实行方案降低偏倚风险的机会；纳入文献中仅33.33%的文献在检索策略设计上考虑了灰色文献、研究方案注册库，未进行全面的检索，导致纳入的RCT不全面，最终得出的结论具有一定的局限性；纳入的文献均未提供排除文献的具体理由，透明度较低；纳入文献中22.22%的文献在进行Meta分析时未排除偏倚风险评价结果不佳的文献，在进行异质性分析时也未对产生异质性的原因进行亚组分析解释；此外，纳入文献中77.78%的文献未报告潜在的利益冲突以及基金资源支持情况，隐藏了利益冲突可能对研究结果产生的影响。从结局指标来看，虽然纳入的系统评价/Meta分析结果均显示VSD治疗DFU相对于其他治疗方案来说能够有效提高溃疡愈合率，缩短溃疡愈合时间，但部分结局指标仅对纳入RCT研究的结果进行了描述，并未对数据进行合并分析，并通过证据质量评价发现纳入的结局指标均为低级证据或极低级证据。这一方面表明研究结果与真实临床疗效间可能存在一定差异，另一方面也说明研究者在研究方法实施方面可能不够全面、纳入的RCT质量可能偏低。本次纳入的文献经过评估，质量较低。撰写本文的意义在于经过评估目前已发表的相关系统评价及Meta分析的质量，发现相关文献质量较低，后期在撰写相关文章时需严格按照Meta分析和系统评价的写作规范，以期发表高质量的系统评价或Meta分析。

综上所述，VSD治疗DFU能够有效提高溃疡愈合率，缩短溃疡愈合时间，但所纳入的系统评价/Meta分析整体方法学质量较差，证据质量可信度较低，因此多中心、大样本、高质量的临床研究仍是今后努力的方向，以期为评价VSD治疗DFU的临床疗效提供依据。