年龄校正D-二聚体临界值在50岁及以上的下肢深静脉血栓形成患者中的诊断价值

余 皓 冯松林 郭 剑 周浩戈 施 森

西南医科大学附属医院血管外科，四川 泸州 646000

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深静脉内异常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢，而且血栓脱落可引起肺栓塞，因此，深静脉血栓形成和肺动脉栓塞统称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。DVT的主要并发症是肺栓塞和血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS），严重影响患者的生活质量，且肺栓塞可能导致死亡[1-3]。D-二聚体（D-dimer，D-D）是一种纤维蛋白降解产物，在VTE的诊断中具有高灵敏度和低特异度的特点[4-6]。D-D水平对50岁及以上下肢DVT患者诊断的特异度较低[6]，特异度过低导致的误诊同样会降低D-D的临床诊断价值，而采用年龄校正D-D临界值可以提高诊断的特异度。本研究探讨年龄校正D-D临界值在50岁及以上下肢DVT患者中的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2019年8月西南医科大学附属医院就诊的下肢DVT患者临床资料。纳入标准：（1）年龄≥50岁；（2）急性起病（发病时间＜14 d）；（3）相关临床资料完整。排除标准：（1）既往发生过DVT、肺栓塞或血栓性浅静脉炎；（2）PTS患者；（3）相关症状或体征持续存在超过1个月；（4）正在接受抗凝、溶栓治疗；（5）存在抗凝、溶栓禁忌证。根据纳入、排除标准，共纳入127例下肢DVT患者作为DVT组，其中，男性62例，女性65例；年龄50~87岁，平均（66.13±0.90）岁。另选取55例同期健康体检者作为对照组，其中，男性27例，女性28例；年龄51~79岁，平均（65.24±1.04）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 观察指标及检测方法

使用专用的采血管行静脉采血2 ml送检，采用全自动血凝分析仪和D-D定量检测试剂盒、免疫比浊法测定D-D水平；采用活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）测定试剂盒、凝固法检测APTT。参考西南医科大学附属医院指标的正常参考范围：D-D水平为0~0.5 μg/ml，APTT的正常范围为26~40 s。D-D水平≥0.5 μg/ml则判定为D-D阳性。APTT缩短指APTT低于正常值3 s，即APTT≤23 s。比较两组患者的D-D水平、D-D阳性率和APTT。

1.3 统计学方法

应用GraphPad Prism 6.0软件处理数据。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic ，ROC）曲线，采用χ2检验计算并比较D-D临界值＝0.5 μg/ml和年龄校正D-D后的临界值＝（1.0×1.5×2.0×2.5×3.0×）年龄×10-2μg/ml[6]对50岁及以上下肢DVT患者发生下肢DVT的诊断效能，包括灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 D-D水平、APTT情况的比较

ROC曲线分析结果显示：D-D的临界值为0.50 μg/ml时，在50岁及以上下肢DVT患者中的灵敏度为96.1%，特异度为79.4%；而当D-D的临界值为0.75 μg/ml时，在50岁及以上下肢DVT患者中诊断的曲线下面积为0.990（95%CI：0.978~1.003），灵敏度为97.6%，特异度为98.2%，cut-off值为0.75，约登指数最佳（图1）。DVT组患者的D-D水平和阳性率均高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的APTT及APTT缩短情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者D-D水平、D-D阳性率和APTT的比较

图1 D-D水平诊断50岁及以上下肢DVT患者的ROC曲线

2.2 年龄校正D-D临界值对50岁及以上下肢DVT患者的诊断效能

年龄是影响D-D检测值的独立因素。年龄校正D-D后的临界值[根据（1.0×1.5×2.0×2.5×3.0）年龄×10-2μg/ml校正]对两组D-D检测值进行分析，不同系数校正下两组的D-D阳性、阴性例数比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。随着校正系数的增大，年龄校正D-D后的临界值诊断50岁及以上下肢DVT患者的灵敏度由0.984（95%CI：0.944~0.997） 下 降 至0.819（95%CI：0.743~0.876），特异度由0.927（95%CI：0.827~0.971）上调至1.000（95%CI：0.934~1.000）。当年龄校正D-D临界值＝1.0×年龄×10-2μg/ml时，灵敏度为0.984，特异度为0.927，在各系数校正分组中约登指数最佳。两组的阳性预测率维持在96.9%~100%，而随着校正系数的增大，阴性预测率由96.2%降至70.1%。（表2）

表2 不同校正系数的年龄校正D-D临界值诊断50岁及以上下肢DVT患者的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值

3 讨论

研究表明，90%的肺栓塞由DVT引起，肺栓塞是常见的致死性心血管疾病，因其缺乏特异性临床表现，漏诊、误诊率为67%~79%[7]。因此，方便快捷地提高对DVT的早期筛查能力是当前VTE防控的重点。DVT诊断的“金标准”是静脉造影，D-D等可作为辅助诊断检查指标[8]。当纤溶酶降解纤维蛋白时，D-D被释放[2]。D-D在正常人体中的水平较低，当纤溶系统功能亢进或血液呈高凝状态时，D-D水平异常升高[9]。在血液的凝血及纤溶系统中，血液D-D作为一种敏感指标已在创伤、骨折、感染、烧伤、活动受限等多种疾病合并的VTE的诊疗中发挥重要作用[5,10-14]。APTT能够反映内源性凝血功能是否正常，当机体处于高凝状态或血栓形成时，APTT缩短。D-D水平、APTT均与VTE的发生有关[15-17]。

本研究结果显示，DVT组患者的D-D水平和阳性率均高于对照组，而APTT和阳性率差异无统计学意义。D-D临界值根据（1.0×1.5×2.0×2.5×3.0×）年龄×10-2μg/ml校正后，比较不同系数校正下DVT组和对照组D-D阳性、阴性人数，差异均有统计学意义。

当年龄校正D-D临界值为1.0×年龄×10-2μg/ml时，在各系数校正分组中约登指数最佳，灵敏度为0.984，特异度为0.927。采用（2.0×2.5×3.0×）年龄×10-2μg/ml校正时，特异度和阳性预测率均为100%，而灵敏度和阴性预测率不足90%，较（1.0×1.5×）年龄×10-2μg/ml校正系数下降。

本院常规检测D-D的参考范围为0~0.50 μg/ml。与D-D水平≥0.50 μg/ml时相比，年龄校正D-D临界值＝1.0×年龄×10-2μg/ml对50岁及以上的下肢DVT患者的诊断灵敏度和特异度均更高，约登指数更佳。年龄校正D-D临界值作为检测上限临界值，在维持高灵敏度的同时，可以提高D-D水平在50岁及以上下肢DVT患者中的特异度，降低假阳性率。

根据D-D检测结果无法做到无假阴性结果（即灵敏度为100%）。临床中，结合Wells、Caprini等评分量表可以初步评估血栓的发生风险[18-20]。下肢静脉超声检查可以提示血栓是否形成，协同减少侵入性检查和患者的负担。然而，研究发现，细胞因子，特别是白细胞介素、P-选择素、细胞间黏附分子-1，可能是VTE的潜在生物标志物，有望进一步提高VTE的早期检出率[2,6,21]。由于Wells、Caprini等评分量表需要大量的临床资料作为支撑，本研究初期并未对此进行全面、详细的收集，导致后期无法客观、准确地联合量表进行评分及完成ROC曲线。

综上所述，在50岁及以上的下肢DVT患者中，年龄校正D-D临界值＝1.0×年龄×10-2μg/ml可作为D-D水平检测的上限临界值，灵敏度较高。