髓外浆细胞瘤2 例临床特点和病理分析

孙 龙

（启东市人民医院病理科，江苏启东 226200）

浆细胞肿瘤包括多发性骨髓瘤和浆细胞瘤[1]。浆细胞瘤是浆细胞异常克隆性增生而形成的非常少见的浆细胞恶性肿瘤，包括骨内和骨外（髓外或软组织）浆细胞瘤，肿瘤细胞形态与浆细胞骨髓瘤一致，通常为孤立性病变，骨髓检查缺乏肿瘤性浆细胞增生，影像学检查没有浆细胞骨髓瘤的依据。髓外浆细胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP），占浆细胞肿瘤的3%～5%[2]，髓外的任何组织及器官均可发生，头部和颈部区域是EMP 好发部位[3]。现根据2 例EMP 的临床特点、病理特征，分析结果如下。

1 资料与方法

1.1 临床材料 例1：男性69 岁，因“发现睾丸肿块3 月余”于2017 年03 月就诊，B 超提示睾丸内实性占位，后行睾丸切除。例2：女性62 岁，因“发现头部肿块4 月余”于2020 年03 月就诊，B 超提示头顶部软组织肿块，低回声，大小4.5 cm×4.0 cm×2.5 cm，似有包膜，内部不均匀，有丰富血流，后行肿块活检术。2 例患者血清免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M 均在正常水平，无单克隆免疫球蛋白（M 蛋白），骨穿均提示正常骨髓象，无肿瘤性浆细胞增生或累及。2 例患者血红蛋白、血肌酐、血钙等数值均在正常范围。例1 影像学检查未见骨破坏，例2 头颅CT 平扫示头部右侧顶部软组织密度占位伴邻近骨皮质破坏。

1.2 方法 标本切开固定于10%中性福尔马林过夜，经常规取材、酒精脱水（酒精浓度分别为70%、85%、95%、100%，脱水时间分别 为150 min、120 min、180 min、240 min）、二甲苯透明62 min、浸石蜡410 min，然后石蜡包埋、切片、苏木素伊红（HE）染色，显微镜下观察。选取具有代表性的部分行免疫组化，首先将石蜡切片脱蜡至水，蒸馏水冲洗，磷酸盐缓冲液（PBS）浸泡5 min，然后将切片置入放有EDTA-tris缓冲液的容器中，放入电饭锅中加热至92～98 ℃并持续10 min，保温5 min，取出容器并室温冷却15 min，PBS 液冲洗5 min×3 次，接着滴加一抗（北京中杉金桥），4 ℃冰箱冷藏过夜，PBS 液冲洗5 min×3 次，滴加二抗（酶标羊抗小鼠/兔IgG 聚合物），37 ℃孵育15 min，PBS 液冲洗5 min×3 次，上显色剂（DAB），3～5 min 后看显色情况，如显色好，则放入蒸馏水停止显色，如显色不佳，则增加显色时间，最后清水冲洗，苏木素复染后脱水透明封片。所用试剂CD79a、CD38、CD138、CD20、PAX-5、CD3、AE1/AE3、MUM-1、Kappa、Lambda、PLAP、CD117、Ki-67 均为福州迈新试剂。

2 结果

2.1 眼观 例1 睾丸大小4.0 cm×3.8 cm×3.0 cm，切面见一肿块2.0 cm×2.0 cm×1.9 cm，灰白色，界欠清，质地偏软。例2 活检组织二块，分别为0.7 cm×0.3 cm×0.2 cm、1.3 cm×0.7 cm×0.2 cm，切面灰红色，质地软。

2.2 镜检 例1 肿瘤细胞圆形、类圆形，部分呈短梭形，胞浆少，淡染，弱嗜碱性，胞核偏位或居中，有的呈裸核，核圆形，核膜清晰，染色质细颗粒状，核仁大而明显（图1），核分裂像可见，瘤组织内见多量薄壁血管及少量厚壁血管，伴有少量淋巴细胞浸润，瘤细胞弥漫性分布，内见少量残留的曲细精管（图2），部分区域可见丰富的纤维胶原。例2 瘤细胞弥漫性分布，呈圆形、椭圆形，胞浆中等量，嗜碱性，胞核偏位居多，核圆，大小一致，核膜清晰，染色质粗颗粒状，部分车辐状或钟面样，核仁不明显（图3），少部分可见小核仁，核分裂像易见。

图1 瘤细胞圆形，胞浆弱碱性，核圆形，染色质细颗粒状，核仁大而清晰（HE×400）

图2 瘤细胞弥漫性分布，可见残留的曲细精管（HE×200）

图3 瘤细胞圆形、椭圆形，胞浆嗜碱性，核圆形、偏位，染色质颗粒状，无明显核仁（HE×400）

2.3 免疫表型 2 例肿瘤细胞CD38（图4）、CD138、CD79a、MUM-1 均阳性，CD20、PAX-5、CD3、AE1/AE3 均阴性。例1PLAP、CD117 阴性，Ki-67 约15%阳性。例2Ki-67 约60%阳性。两例均表现为轻链限制，Lambda（+），Kappa（-）。

图4 CD38 阳性（EnVision×400）

2.4 病理诊断 根据2 例镜检所见以及免疫组化标记CD38、CD138、CD79a 阳性，2 例均诊断为髓外浆细胞 瘤。

2.5 随访 例1 以CHOP（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）方案化疗6 个疗程，2019 年再次行骨穿检查，提示正常骨髓象，目前病情稳定，未见复发及转移灶。例2 以PTD（硼替佐米+吡柔比星+地塞米松）方案已化疗3 个疗程，目前病情无进展。

3 讨论

EMP 是一种罕见的发生于骨髓外软组织的恶性肿瘤[4]，好发于中老年男性，平均年龄为55 岁。EMP90%发生于头颈部[5]，其他部位则少见。髓外浆细胞瘤的诊断首先要排除多发性骨髓瘤髓外累及可能，具体诊断标准如下：由浆细胞克隆性增生引起的髓外病灶；骨髓检查没有浆细胞克隆性增生；影像学检查没能提示浆细胞骨髓瘤和骨内浆细胞瘤；没有贫血、高钙血症、肾功能不全；血或尿中没有单克隆蛋白或水平较低，非单克隆性免疫球蛋白位于正常水平。

病理检查是浆细胞瘤诊断的金标准[6]，表现为形态单一的瘤细胞弥漫性分布，由于瘤细胞成熟程度不同而显示不同的形态，有成熟、未成熟以及间变性浆细胞组成，同时需结合免疫组化，CD79a、CD38、CD138 常阳性。根据EMP 的分级原则，将肿瘤细胞分为三级：低级别的肿瘤细胞分化比较成熟，呈卵圆形、圆形，胞浆嗜碱性，较丰富，核浆比低，核圆形偏于一侧，染色质粗，呈车辐状或钟面样，没有明显核仁，核分裂像少；中等级别肿瘤细胞有超过一半的细胞核增大，可以见到核仁，不出现车辐状结构，核分裂像增多；高级别的肿瘤细胞胞浆嗜碱性或嗜双色性，核增大，核浆比高，染色质细颗粒状，核仁大而明显，核分裂像明显增多，缺乏浆样分化的特征。分子病理基因检测常见克隆性免疫球蛋白重链基因重排及WT1、PRAME 基因表达[7]。Nissim 等[8]对EMP 研究显示，NOTCH3、CD31、血管生成素1 和纤维连接蛋白1 的表达与血管生成的增加有关，有利于对肿瘤生长的研究。

EMP 首先要与多发性骨髓瘤及骨内浆细胞瘤鉴别。与多发性骨髓瘤鉴别为缺乏CRAB（钙升高、肾功能不全、贫血或多发骨病）[9]。而骨内浆细胞瘤是位于骨内的孤立性病变，X 线全身检查未发现其他病灶，是一种极其少见的肿瘤，在全部浆细胞肿瘤中占比5%，最易发生于椎骨、肋骨、颅骨，常有骨痛、骨折，也没有贫血、高钙血症，血及尿中缺少M 成分，骨髓穿刺检查没有浆细胞异常增生，部分可转变为浆细胞骨髓瘤，转变的几率比EMP 高，预后较多发性骨髓瘤好[10]。EMP和骨孤立性浆细胞瘤之间其实没有本质的差异，它们是否属于两种疾病有着不同的生物学特征，还没有明确定论。EMP 还要与以下疾病鉴别：①B 细胞型淋巴瘤。弥漫性大B 细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤主要为形态一致增大的淋巴样细胞弥漫性增生，核圆，可见多个核仁或单个居中的核仁，极易与分化差的EMP 混淆。小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、以及伴有浆样细胞分化的黏膜相关淋巴组织结外边缘区B 细胞淋巴瘤，为形态一致的小至中等大小淋巴样细胞弥漫性增生，容易与分化好的EMP 混淆。还有比较罕见的淋巴浆细胞淋巴瘤是由小B 细胞、浆样淋巴细胞及浆细胞组成。这些淋巴瘤都表达B 细胞相关抗原如CD20、PAX-5 等，而EMP 不表达。②低分化癌。不管腺癌还是鳞状细胞癌，当分化差时，缺少特征性结构，可呈弥漫性分布，瘤细胞表达上皮标记CK、EMA 等，可以和EMP 鉴别。③神经内分泌肿瘤。有少至中等量胞浆，核染色质细颗粒状，无明显核仁（如果是大细胞癌，核仁比较突出），可见假腺样、菊形团样结构，表达CHG、Syn 及CD56，而EMP 仅表达CD56。④当肿瘤细胞分化差、出现核仁时，要与恶性黑色素瘤鉴别，后者瘤细胞呈上皮样或梭形，表达S-100、HMB45。⑤当肿瘤细胞分化好，核偏位明显，可能与浆样肌上皮细胞混淆，因此要与肌上皮瘤鉴别，后者表达肌上皮标记SMA、Calponin、P63等。⑥原始神经外胚叶肿瘤。一般由比较一致的小圆形细胞组成，胞浆少，嗜酸或透亮，核圆，染色质细，不呈车辐状，有些肿瘤细胞可见明显核仁。瘤细胞表达CD99、NSE，可以鉴别。⑦浆细胞反应性增生是多克隆性增生，Lambda 和Kappa 双表达，没有限制性表达。浆细胞分化成熟，没有异型，呈圆形、卵圆形，胞浆嗜碱性，核圆偏位，染色质粗，车辐状，近核处常有一淡染区域。常混有其它炎症细胞，如中性粒细胞、淋巴细胞等。⑧当肿瘤位于睾丸时，还要与精原细胞瘤和胚胎性癌进行区别。前者瘤细胞形态较一致，胞浆透明或嗜酸细颗粒状，核大居中，核仁清晰，间质内见淋巴细胞浸润，瘤细胞表达PLAP 和CD117。而胚胎性癌肿瘤细胞分化差，异型性大，核分裂多，有多种排列结构，如乳头状、腺样、实性等，瘤细胞表达CK、CD30。

睾丸浆细胞瘤少见，文献报道不多，如果是睾丸孤立性病灶，不是多发性骨髓瘤累及睾丸，预后好于骨浆细胞瘤，3 年生存率可以达到100%，5 年生存率为86.5%[11]。李双杰等[12]报道1 例睾丸浆细胞瘤患者，为48 岁男性，有多发性骨髓瘤病史，后累及睾丸，预后差。陈康宁等[13]报道1 例睾丸浆细胞瘤患者，为88 岁男性，系髓外孤立性浆细胞瘤，后行睾丸切除术，预后好。EMP 位于皮下软组织的报道很少，袁斌等[14]报道1 例位于头顶部软组织患者，系21 岁女性，手术后多次复发，但病变局限，未见远处转移。本组例2 肿瘤亦位于头顶部软组织，目前病情稳定，无转移。

EMP 恶性程度较低，5 年生存率为53%-75%[15]。治疗上有手术、放疗、化疗，如果病变局限，应尽量完整切除，否则需术后放疗。EMP 对放疗敏感，有些学者认为应首先给予放疗，当肿瘤复发或有多处转移时才考虑化疗。治疗后可局部复发，有的还破坏邻近骨质，有15%的患者进展为浆细胞骨髓瘤[16]，所以应该定期随访复查。