司库奇尤单抗成功治疗毛发红糠疹一例并文献复习

陈佳林 刘国艳 周桂芝 田洪青

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

毛发红糠疹(pityriasis rubra pilaris，PRP)是一种丘疹鳞屑性炎性皮肤病，病因和发病机制不明，常规治疗包括系统应用维A酸类药物、甲氨蝶呤、环孢素，外用糖皮质激素，以及物理治疗等，但效果并不理想。近年来，国外有超适应症应用司库奇尤单抗治疗毛发红糠疹的病例报道，且取得了较好的疗效，但国内未见相关报道。现报道1例司库奇尤单抗成功治疗的毛发红糠疹病例，并对既往相关文献进行复习。

1 临床资料

患者，男，44岁。因“全身皮肤鳞屑性丘疹、斑块2个月”就诊于我院。2个月前患者无明显诱因面颈部出现红色丘疹、斑块，上覆糠秕状鳞屑，逐渐播散至四肢、躯干，部分融合，双手足角化过度伴脱屑。于当地医院住院治疗，皮损行病理活检诊断为“毛发红糠疹”，予以口服阿维A 10 mg日3次及环孢素100 mg日2次治疗1周，皮损仍有增加，遂排除禁忌症后给予阿达木单抗80 mg皮下注射，并于1周后再次皮下注射阿达木单抗40 mg，但患者皮损消退不明显，遂来我院门诊进一步诊治。患者有高血压病史1年，目前口服硝苯地平缓释片及美托洛尔治疗，血压控制较好。家族中无类似病史。体格检查：系统查体未见明显异常。皮肤科检查：全身皮肤多发的红色斑块、散在的毛囊性红色丘疹，覆以糠秕状鳞屑，掌跖角化过度伴脱屑(图1a、1b)。

实验室检查：血常规及肝肾功能正常，免疫细胞因子IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ均未见明显异常。近期胸部CT未见明显异常。组织病理示：(腹部)表皮角化过度、灶性角化不全，棘层轻度增生，真皮浅层血管周围轻度淋巴细胞浸润(图2)。

图1 1a、1b：治疗前；1c、1d：治疗8周；1e、1f：治疗12周

图2 表皮角化过度、灶性角化不全，棘层轻度增生，真皮浅层血管周围轻度淋巴细胞浸润(HE,2a：×100；2b：×200)

诊断：I型毛发红糠疹、高血压。治疗：患者知情同意后，予司库奇尤单抗治疗：分别于第0、1、2、3、4周皮下注射300 mg，随后维持该剂量每4周给药一次。治疗3周后患者斑块厚度明显变薄，8周后皮损明显减少(图1c、1d)，12周后皮损基本消退(图1e、1f)。治疗期间检测血常规、肝肾功能正常。目前随访中。

2 讨论

毛发红糠疹是一种丘疹鳞屑性炎性皮肤病，以角化过度的毛囊性丘疹、带鳞屑的橘红色斑块和掌跖角化过度为特征[1]。具体发病率尚不明确，男女发病率无明显差异，有两个发病高峰期，分别为0～9岁和40～49岁。根据发病年龄、皮损形态和分布、病程以及与HIV感染的相关性，分为六型，其中I型即成人发病型，最为常见，约占55%[2,3]。病因及发病机制尚不完全明确，目前普遍认为其病因和遗传、维生素A代谢紊乱、感染等有关[4]。

PRP治疗的证据主要来源于病例报道和病例系列，尚无对照试验。外用糖皮质激素、维A酸类、甲氨蝶呤、其他免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环孢素)、生物制剂(如TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17A抑制剂)对治疗PRP有效[5]。总体而言，治疗相对困难，传统治疗通常效果不佳，且起效缓慢。口服维A酸类药物是PRP的一线治疗，其中阿维A和异维A酸最为常用，剂量分别为0.5～0.75 mg/kg·d、1 mg/kg·d，通常3～6个月起效，部分患者可能需要更长的疗程，常见不良反应包括皮肤、黏膜干燥、高脂血症、转氨酶升高等[6]。对于维A酸类药物治疗失败或因为多种原因无法应用维A酸类药物时，甲氨蝶呤可作为替代选择，剂量为10～25 mg/周，大多数患者在数月后起效[7]。少数病例报道显示环孢素和硫唑嘌呤能有效治疗PRP，但临床改善比较有限[8,9]。近年来，生物制剂已经越来越多的应用在难治性PRP的治疗中，且取得较好的疗效。其中，TNF-α抑制剂和IL-12/23抑制剂，如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、乌司奴单抗应用较多，多数难治性PRP可以获得缓解，但仍有部分患者治疗反应差或无效[10]。对于此类患者，已有极少数病例报道显示司库奇尤单抗治疗有效。

司库奇尤单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，能选择性结合IL-17A并抑制其与IL-17受体的相互作用。目前，一些研究显示IL-23/Th17轴可能参与到PRP发病中，同时也为靶向该通路的治疗提供了部分依据。Feldmeyer等证实在3例PRP患者治疗前皮损中存在明显上调的IL-17表达，且在1例使用乌司奴单抗治疗有效的患者中，发现临床和组织学的改善伴随着皮损中IL-17表达水平下调[11]。在另一项使用依奇珠单抗(一种IL-17A抑制剂)治疗PRP的单臂实验中，显示依奇珠单抗与PRP临床症状和体征的改善相关，且治疗前后皮损真皮IL-17A表达明显减少[12]。

国外已有8篇司库奇尤单抗治疗毛发红糠疹的报道。我们对这些患者的基本信息、既往系统治疗、使用司库奇尤单抗治疗效果和不良反应进行总结(见表1)。包括了12例PRP患者(8个I型，2个II型，1个III型，1个V型)，仅有1例7岁的儿童患者，其余年龄33～74岁，女3例，男9例。这些患者几乎都对传统治疗无效，部分应用TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂病情仍然没有改善，而在应用司库奇尤单抗治疗后好转，提示即使常规治疗和其他生物制剂治疗失败的患者，司库奇尤单抗仍然可以作为一种治疗选择，使患者获得临床改善。仅2例患者联合应用其他系统性药物，其余均给予司库奇尤单药方案，剂量和疗程几乎均参考银屑病给药方案，83.3%(10/12)患者获得完全清除，16.7%(2/12)患者获得部分缓解。值得注意的是，虽然大多数患者获得较好的疗效，仍有1例患者在使用初期病情加重，停用4周，再次使用时逐渐获得缓解，显示出不同的治疗反应，具体原因尚不清楚，该作者推测可能存在潜在的炎症触发因素，或者有另外的炎症通路参与到该病的发病中。此外，虽然与传统治疗相比，生物制剂不良反应较少，但仍需警惕感染的发生。

表1 文献报道和本文应用司库奇尤单抗治疗的PRP患者信息

综上所述，对于传统治疗或其他生物制剂治疗无效的患者，司库奇尤单抗可以作为一种治疗选择，但仍需更多的临床试验评价其在PRP中的疗效和安全性。