氟尿嘧啶与常用止吐药在Y型输液通路中的相容性*

何光照，王玲娜，邓玉琴 ，丁建，薛宏波

(1.江苏省常州市肿瘤医院、苏州大学附属常州肿瘤医院药剂科临床试验机构办公室，常州 213032；2.江苏省常州市食品药品监督检验中心，常州 213022)

氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)联合奥沙利铂/伊立替康组成的奥沙利铂/伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶方案是结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤最常用的化学治疗(化疗)方案[1-3]。具体用法是：奥沙利铂/伊立替康和亚叶酸钙静脉滴注后，5-FU以微量泵持续静脉泵入46 h。5-FU为低度催吐风险药物，但奥沙利铂和伊立替康均是中度催吐风险药物，呕吐发生率 30%～90%[4]。使用该化疗方案，除在用药前会常规预防性使用5-羟色胺3受体拮抗剂(5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonist，5-HT3RA)和/或地塞米松止吐外，在5-FU持续泵入46 h过程中，也常合并使用5-HT3RA和地塞米松止吐[5-6]。笔者前期研究提示5-FU与5种不同质子泵抑制药在Y型输液通路中可配伍使用[7]，并在临床护理工作中得以证实可行，提高患者用药依从性，减少护士针刺用药的工作量。为避免5-FU与常用止吐药在Y-型输液通路中配伍禁忌的潜在风险，笔者继续考察5-FU与常用止吐药在Y型输液通路中的相容性，为配伍用药合理性和可行性提供参考依据。

1 材料

1.1仪器 e2695-2998型高效液相色谱(HPLC)仪(美国沃特世科技有限公司)，配备2998型二极管阵列检测器；XS105DU型电子分析天平(瑞士梅特勒托利多有限公司，感量：0.1 mg)，GWF-8JDS型微粒检测仪(天津市天大天发科技有限公司)，EFE20酸度计(瑞士梅特勒托利多有限公司)。

1.2药品与试剂 对照品：氟尿嘧啶(批号：100760-201504，含量：99.6%)、盐酸昂丹司琼(批号：100559-201302，含量：89.8%)、盐酸格拉司琼(批号：100558-201403，含量：99.8%)、盐酸托烷司琼(批号：100683-201703，含量：99.5%)、盐酸阿扎司琼(批号：100782-201302，含量：99.7%)、盐酸帕洛诺司琼(批号：101030-201302，含量：99.4%)、地塞米松磷酸钠(批号：100016-201216，含量：99.1%)均购自中国食品药品检定研究院。试验用药品：氟尿嘧啶注射液(天津金耀药业有限公司，规格为10 mL：0.25 g，批号：1805101)，盐酸昂丹司琼注射液(齐鲁制药有限公司，规格为4 mL：8 mg，批号：7G0241C06)、盐酸格拉司琼注射液(江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，规格为3 mL：3 mg，批号：1702031)、盐酸托烷司琼注射液(齐鲁制药有限公司，规格为1 mL：5 mg，批号：HB1P7009)，盐酸阿扎司琼注射液(南京正大天晴制药有限公司，规格为2 mL：10 mg，批号：1609281)，盐酸帕洛诺司琼注射液(杭州九源基因工程有限公司，规格为5 mL：0.25 mg，批号：20170702)，地塞米松磷酸钠注射液(广州白云山天心药业有限公司，规格为1 mL：5 mg，批号：190510)。0.9%氯化钠注射液(简称：NS，四川科伦药业股份有限公司，规格为100 mL：0.9 g，批号：Q18041002-4)，5%葡萄糖注射液(简称：5%GS，四川科伦药业股份有限公司，规格为100 mL：5 g，批号：Q18041202-2)。甲醇为色谱纯，磷酸、磷酸二氢钾为分析纯，超纯水为实验室自制。

2 方法与结果

2.1配伍液的配制 在室温(25±2) ℃不避光环境下，取①取17支5-FU注射液，抽取得5-FU注射液163 mL，加入0.9%NS或5%GS稀释67 mL，充分混合均匀后得到17.7 mg·mL-1临用前药液[8]。参照药品说明书，取盐酸托烷司琼注射液1支，加入NS 4 mL稀释后混匀，取盐酸阿扎司琼注射液1支，加入NS 10 mL稀释后混匀，其他3种5-HT3RA和地塞米松磷酸钠不稀释，分别得②盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼、地塞米松磷酸钠临用前药液，理论浓度分别为2，1，1，0.83，0.05，5 mg·mL-1。取两种5-FU临用前药液分别与等体积的6种止吐药临用前药液，充分混合均匀后，共得到12种配伍液，分别于配制后0 h(实际取样为配置后5 min内)、0.5，1，2，4 h，取适量，检测外观性状、不溶性微粒、pH值和5-FU的含量。

2.2外观性状 在各种配伍液配制后各时间点，各取出溶液1 mL，置于洁净透明的10 mL具塞纳氏比色管中，观察颜色、沉淀等外观变化。按《中华人民共和国药典》2020年版附录中“澄清度检查法”，测量各种配伍液在不同时间点的澄清度。经检测，两种5-FU临用前药液与盐酸昂丹司琼的配伍液，混合后均立即产生浑浊，其他10种配伍液均无色透明，无沉淀和气体产生，与空白对照液相比未见差异。

2.3不溶性微粒 除5-FU与盐酸昂丹司琼配伍液外，将其他10种配伍液，在各时间点，各取出适量药液，按《中华人民共和国药典》2020年版 “不溶性微粒检查法中的光阻法”检测微粒。每毫升溶液中含粒径≥10 μm微粒不超过6000粒，且含粒径≥25 μm微粒不得超过600粒时，判为符合规定。结果表明，10种配伍液在各个时间点微粒数均符合规定标准。

2.4pH值 取“2.1”项所有临用前药液、配伍液，测定pH值。各种5-HT3RA临用前药液和配伍液的pH值，见表1。除盐酸昂丹司琼配伍液因出现浑浊未测pH值外，其他各种配伍液pH值在4 h内均较为稳定。

表1 配伍混合液的pH值

2.5含量测定

2.5.1含量测定方法 HPLC色谱条件[7-8]：Waters e2695-2998型； Agilent ZORBAX SB-Aq色谱柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：水(磷酸调节pH值至3.0) -甲醇(95：5)；流速：1.0 mL·min-1；柱温：35 ℃；进样量：20 μL。检测波长：265 nm。用外标法计算含量。理论板数5-FU计算均>6000，5-FU主峰与杂质峰的分离度均>1.5，对称因子为0.89。该检测方法经验证，能准确、特异地测定5-FU溶液的含量，并应用于氟尿嘧啶配置后药液在输液泵中的稳定性研究[7]。分别取适量5-FU和5种常用止吐药(盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼或地塞米松磷酸钠)，以甲醇溶解成1 mg·mL-1对照品溶液，再以超纯水进一步稀释成100 μg·mL-1。分别取上述水溶液、5-FU与其他各种药物等体积混合的水溶液(均未见明显浑浊)进样，各组混合的水溶液的色谱峰高、峰面积均与5-FU水溶液一致，峰形对称，无明显拖尾，未见明显其他色谱峰，提示5种止吐药在该HPLC色谱条件下，没有明显响应，对5-FU的含量测定无明显干扰。

2.5.2配伍液含量测定 在各时间点取“2.1”项每种配伍液(除盐酸昂丹司琼外)0.3 mL，以流动相50 mL稀释得进样液，其中5-FU理论浓度为53.0 μg·mL-1，各种配伍液中盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼、地塞米松磷酸钠理论浓度分别为0.3，3.0，2.5，0.2，15 μg·mL-1。比对每种配伍液在不同时间点的色谱图，均未见异常色谱峰。由表2可见，4 h内，每种配伍液(除盐酸昂丹司琼)在4 h内含量在98.1%～102.3%，在临床用药的有效范围内[7-14]，提示配伍液化学稳定性良好。

表2 配伍混合液在4 h内含量变化

3 讨论

Micromedex®数据库中，对配伍类型分Admixture、Syringe和 Y-site三种。Y-site指在临床上广泛使用Y型输液通路。Y-site配伍指两药进入一条输液通路的过程中，在输液通路中有相对较短暂的接触过程，如果两药无配伍禁忌，则为Y-site相容[9]。Y型输液通路中的配伍相容性在国外有较多文献报道[10-13]。5-FU在输液泵中持续输入过程中，如果经同一输液通路使用其他静脉药物，这些药物即产生与5-FU的Y型输液通路的配伍问题。由于Y型输液通路两药接触的过程相对短暂，Y型输液通路相容性研究，通常考察时间较短，一般不超过4 h。Y型输液通路相容性的相关研究常仅考察物理相容性，也可考察配伍液中主要成分的含量[7，10-13]。本文通过考察4 h内5-FU的含量及其他指标来评价配伍液相容性，符合Y型输液通路配伍相容性研究的要求。

笔者模拟临床上Y型输液通路用药情况，结合药品说明书，配置配伍液。5-FU临用前药液配制所采用的稀释液种类，以及配制后药液浓度，符合临床实际情况。盐酸昂丹司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼和地塞米松磷酸钠，不需要稀释，均以注射液原液直接作为临用前药液。盐酸托烷司琼和盐酸阿扎司琼，按药品说明书以稀释液稀释后作为临用前药液。5-FU与不同止吐药的配伍液，均以临床常用的临用前药液混合后所得，充分考虑到药液浓度对5-FU稳定性的影响[7-8]。本文因实验材料获取原因未行其他止吐药如甲磺酸多拉司琼、盐酸雷莫司琼、福沙吡坦二甲葡胺注射剂的配伍实验。

文献[15]报道，5-FU与盐酸昂丹司琼存在Y型输液通路的配伍禁忌，与盐酸格拉司琼配伍相容，与本研究结果相一致。5-FU与盐酸昂丹司琼存在配伍禁忌，可能与配伍液的pH值偏碱性，而盐酸昂丹司琼在碱性溶液中溶解度明显降低有关[15]。5-FU与盐酸格拉司琼配伍相容，这与文献[15]报道也一致。另文献报道，5-FU与甲磺酸多拉司琼存在Y型输液通路的配伍禁忌。

综上所述，本研究为5-FU与常用止吐药的Y型输液通路中的配伍相容性提供参考依据。建议临床在5-FU微量泵持续泵入过程中，禁止通过Y-型输液通路使用盐酸昂丹司琼，若另使用盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸帕洛诺司琼和地塞米松磷酸钠时，仍然需要注意观察输液通路中是否有浑浊、变色等异常情况。本研究为5-FU与常用止吐药在Y型输液通路中配伍相容性的深入研究提供了基础数据，止吐药在配伍液中的含量待在后续研究中进一步考察，以全面评估配伍液相容性。