新型抗抑郁药物氢溴酸伏硫西汀研究进展*

何俊，乔蓉，王泽民，龙森

(杭州市第七人民医院1.药剂科；2.VIP病房，杭州 310013)

抑郁症被列为全球范围内主要的非致命性健康损害疾病之一，总伤残损失健康生命年的比例为7.5%，中国抑郁症患者超过5400万例，人口比例为4.2%，患病率约为4.4%[1]。抑郁症的发病多在20～60岁职业人群中，导致误工或工作效率低下，造成严重社会负担和经济负担。

尽管精神卫生领域取得突破性的进展，但是相比于其他疾病，抑郁症的总体诊断率和治愈率仍处于较低水平[2]。抑郁症是包含情绪、躯体和认知症状的多维障碍，治疗目标是症状、功能痊愈和生命质量提高，药物治疗是最常用和首选的有效治疗方法。要实现功能的全面恢复，多靶点作用机制的药物被寄予希望。新型抗抑郁药物氢溴酸伏硫西汀(vortioxetine hydrobromide，VH)由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)联合研发，于2013年美国食品药品管理局(FDA)批准上市，是一个多模式作用机制的抗抑郁剂，可以全面改善患者的抑郁症状，包括情绪，躯体及认知。对于重度抑郁障碍(major depressive disorder，MDD)、抑郁合并重度焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder，GAD)、使用选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI )或5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI)药物治疗失败的患者有显著疗效，还可以降低疾病复发的风险，改善患者日常社会功能与认知功能。与传统抗抑郁药比较，不良事件发生率小。2018年4月氢溴酸伏硫西汀(商品名：心达悦)在中国正式上市，笔者对现有的资料进行综述，为VH的深入研究和使用提供参考。

1 药理机制

VH具有多重模式作用机制，其药理作用主要是作用于多种5-HT受体发挥作用。与5-HT转运体(serotonin transporter，SERT)具有高亲和力[3]，通过抑制SERT发挥抗焦虑和抗抑郁作用；与去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)转运体和多巴胺转运体亲和力较低。拮抗5-HT3受体增强SSRIs和SNRIs作用，增加NE和乙酰胆碱的水平，改善情感和认知。拮抗5-HT7受体增强SSRIs和SNRIs作用，发挥抗焦虑和抗抑郁作用。部分激动5-HT1B受体增强SSRIs作用。激动5-HT1A受体增加细胞体-树突的5-HT1A自身受体脱敏，增加5-HT的释放发挥抗焦虑和抗抑郁作用[4-10]。

2 药动学

VH药动学呈线性且不具备时间依赖性。口服吸收良好，且不受食物影响，绝对生物用度为75%。在剂量2.5～75 mg，药物浓度-时间曲线下面积(AUC)与达峰浓度(Cmax)和剂量呈正比，分别给药5，10和20 mg·d-1后，达峰浓度分别为9，18和33 ng·mL-1。在7～11 h内血浆浓度达到峰值，通常2周内达到稳态血浆浓度。血浆蛋白结合率高，为98%～99%，不受血浆浓度影响，平均分布容积(Vss)为2600 L，广泛分布于血管外。

VH主要通过细胞色素P450(CYP)酶CYP2D6催化代谢，少量通过CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9 和 CYP2A6)，主要代谢物是3-甲基-4-(2-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-苯甲酸，该代谢物无药理活性。平均消除半衰期是57～66 h，口服清除率为33 L·h-1。VH代谢物59%经尿排泄，26%经大便排泄，少量以原型从尿中排泄[11-14]。

3 药物相互作用

VH是一种弱P糖蛋白(P-gp)底物和抑制剂，在药物相互作用实验中，未观察到其对CYP同工酶有抑制或诱导作用，故不会影响其他药物血浓度。

其他酶抑制或诱导剂可影响VH的血浓度。当VH联用酶抑制剂，如安非他酮、氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁时，用量应当减半。当联用酶诱导剂，如利福平、卡马西平或苯妥英钠时，VH的用量应适当增加。不可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)停药14 d后才能使用VH。VH停药14 d后才能使用不可逆性非选择性MAOIs。与5-HT类药物、口服抗凝剂或抗血小板药联用可能导致出血风险增高，因此应谨慎联用[15]。

4 安全性

CITRONE[16]对多项临床研究汇总，VH在5～20 mg·d-1具有较好的安全性和耐受性，最常见的不良反应是恶心、呕吐和便秘。不良反应通常为轻度和一过性，出现在开始治疗的前2周，发生与药物剂量有关，但持续时间一般不超过2周，且反应强度较弱，恶心在女性中常见。

VH对性功能的影响与剂量有关，男性多于女性。与安慰药比较，当剂量为5～15 mg·d-1时，性功能障碍(sexual dysfunction，SD)发生率差异无统计学意义，当剂量增加到20 mg·d-1时SD发生率增高。

在使用VH过程中，可以突然停药。但在第1周可能会出现头痛、肌肉紧张等短暂不适症状。VH对体质量、心率或血压无明显影响，引起失眠和嗜睡的发生率与安慰药相当，对QTc间期无影响。VH在初始治疗期间，可能会增加儿童、青少年及18～24岁青壮年自杀想法和行为的风险。

动物致癌研究显示，给予VH后，无直肠良性息肉腺瘤的发生，未出现炎症与增生。动物生殖毒性研究显示，未见对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育有明显影响。对胎仔未见明显致畸作用，但有一定的发育毒性，主要表现为胎仔体质量降低、骨化延迟。动物围产期毒性实验结果显示，VH可导致活胎数降低、早期幼仔死亡率升高和发育(尤其是开眼时间)延迟，可导致子代从出生到离乳时间段体质量降低。

目前用药过量后数据有限。VH剂量在40～75 mg可引起恶心、眩晕、腹泻、腹部不适、全身瘙痒、嗜睡和潮红加重[17-19]。

5 临床应用

5.1抑郁障碍(MDD) 一篇综述系统评价VH治疗抑郁症的11项临床研究[20]。其中设立药物对照组的5项研究显示，度洛西汀60 mg·d-1或文拉法辛225 mg·d-1为对照组的急性期或维持期临床疗效均优于VH急性期15 mg·d-1和 维持期5 mg·d-1。设立安慰药对照组的5项研究，VH剂量分别为1，5，10，15 和20 mg·d-1，结果显示VH治疗抑郁症的效果显著优于安慰药组。有2项研究结果显示仅大剂量 (20 mg·d-1) VH治疗MDD获得肯定效果。一项研究未取得肯定效果，与安慰药组差异无统计学意义。另一项以度洛西汀为对照组的试验结果表明，两组均有较好的抗抑郁效果，疗效差异无统计学意义。研究还发现，VH通常在约2周才开始起效，4周或更长时间才能达到稳定疗效。BOULENGER等[21]研究结果显示，75.7%患者应用VH治疗有效，蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)减分率≥50%，68.7%患者维持在缓解期。VH剂量在5～20 mg·d-1呈剂量-反应关系，在较大剂量时(15，20 mg·d-1)作用效果更明显。WANG等[22]做一项随机、双盲、8周固定剂量对照研究，试验组211例接受VH(10 mg·d-1)和对照组226例接受文拉法辛缓释剂(150 mg·d-1)，评估VH在亚洲MDD患者的疗效和安全性。结果显示VH在广泛疗效、耐受性和成本效益方面益处均优于文拉法辛缓释剂。王朔等[23]随机、对照研究结果显示，VH可使患者在工作、社交生活、家庭生活/家庭责任等方面得到显著改善。王创[24]以VH(10 mg·d-1)和度洛西汀(60 mg·d-1)对照研究评价VH治疗MDD的疗效及安全性，结果显示VH与度洛西汀治疗MDD的临床疗效相当。

5.2广泛性焦虑障碍(GAD) BIDZAN等[25]研究显示，VH (5 mg·d-1) 组比安慰药组改善患者焦虑症状更为显著，汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)总分明显减少，且具有较好的耐受性。但ROTHSCHILD等[26]研究显示VH 5 mg·d-1与安慰药治疗效果与安慰药相比差异无统计学意义。MAHABLESHWARKAR等[27]以不同剂量VH及安慰药和(或)度洛西汀作为对照研究，结果显示度洛西汀改善患者焦虑症状效果显著，但各个剂量的VH和安慰药均不能明显改善患者的焦虑症状。更大剂量的VH是否能显著改善患者的焦虑症状还有待更进一步的临床研究。

5.3SSRI/SNRI治疗不佳的患者 BRIGNONE等[28]进行一项为期12周、随机、双盲对照研究，随机接受VH10～20 mg·d-1或阿戈美拉汀25～50 mg·d-1，结果显示VH与阿戈美拉汀相比能显著降低MADRS总分，VH对于SSRI/SNRI药物治疗不佳的患者疗效显著。

5.4MDD合并重度焦虑患者 BOULENGER等[29]分别给予患者VH 15，20 mg·d-1、安慰药及度洛西汀60 mg·d-1治疗，8周后以MADRS和HAM-A的减分率评定患者的疗效，结果显示VH15，20 mg·d-1组与安慰药组比较，在改善MDD和焦虑症状效果上差异有统计学意义，但总体疗效不如度洛西汀组。BALDWIN等[30]通过纳入10项随机、安慰药对照文献进行Meta分析，结果显示VH降低MADRS评分优于安慰药，可有效治疗抑郁合并重度焦虑症状(HAMA≥20)的患者。

5.5改善认知 多项随机、双盲、对照研究的荟萃分析，结果显示VH较安慰药显著改善数字符号转换测验(digit symbol substitution test，DSST)，而度洛西汀较安慰药未显著改善，VH可以显著改善抑郁症认知症状。对抑郁症患者认知症状改善的直接和间接效应量结果显示，VH5～20 mg·d-1直接效应量比例高，而度洛西汀较低，说明VH主要是通过直接作用改善DSST，独立于MARDS评分的改善[31-33]。

5.6改善日常功能和社会功能 一项多中心、随机、双盲、安慰药对照、活性药物(度洛西汀60 mg·d-1)参照的平行组研究，以基于任务的生活能力测验(ucsd performance-based skills assess，UPSA)评估VH10～20 mg·d-1治疗自述有认知症状的抑郁症患者的日常功能表现，包括家务、沟通交流、财务、交通、计划/娱乐活动。研究结果显示，第8周，VH10～20 mg·d-1组UPSA复合分数较基线提高8.01分，显著高于安慰药组，而度洛西汀组与安慰药组比较差异无统计学意义，表明VH可以显著改善抑郁症患者日常功能。

一项纳入9项为期6/8周的随机，双盲，安慰药对照研究的荟萃分析，通过席汉残疾量表(Sheehan Disability Scale，SDS)评估VH 5～20 mg·d-1治疗对社会功能的影响。VH 10 mg·d-1就可以显著改善患者工作/学校生活、家庭生活/家庭责任及社会生活评分[34-38]。

6 总结与展望

VH于2018年4月在中国上市，批准的适应证为成人抑郁症。由于有5年的新药专利保护期，最早也要到2023年才能实现国产，但现有文献报道VH5条合成路线难以实现工业化的大规模生产，考虑到原料成本和制剂工艺等，现有的合成路线仍需要进一步改进。

VH具有多重模式药理作用机制，在抗抑郁治疗中被寄予厚望，大规模临床项目已被证实具有显著的抗抑郁疗效，在5～20 mg·d-1剂量范围内呈现剂量-反应关系，对于重度抑郁患者疗效显著。虽然临床研究显示VH还可以改善抑郁合并重度焦虑患者的临床症状，对于SSRI或SNRI药物治疗失败的患者也有疗效，还可用于患者的长期维持治疗低复发风险，改善患者的认知功能和日常功能，但现有的临床研究资料还较少，VH的临床应用还有待更多临床研究来证实。