氯霉素滴眼液初始治疗铜绿假单胞菌性角膜炎对其预后的影响

莫 逆，郑志梅，李廷娜，李桂香，俞德顺

（1.大理白族自治州人民医院眼科，云南大理 671000；2.宾川县人民医院眼科，云南宾川 671600； 3.大理大学第一附属医院耳鼻咽喉科，云南大理 671000）

角膜疾病在世界范围内是第2位致盲性眼病，仅次于白内障〔1〕。感染性角膜炎是角膜盲的首要原因，细菌性角膜炎是主要难治性致盲性角膜病之一，可造成重大的公共卫生和社会问题〔2〕，仅在印度，每年约有200万人患上角膜溃疡〔3-4〕。在欧美国家，感染性角膜炎常与佩戴隐形眼镜有关〔5-7〕，但在发展中国家，主要是由务农期间遭受眼外伤引起的〔8〕。

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是细菌性角膜炎的主要致病菌，典型临床特点为起病急、病情重、发展迅速，产生的蛋白分解酶使角膜板层溶解、坏死，往往24 h波及全角膜，常伴有多量前房积脓，早期使用有效的抗菌药物治疗可获得更好的视觉效果。如不及时治疗，极易导致角膜穿孔和眼内炎。氟喹诺酮类药物是细菌性角膜炎经验性治疗的一线药物，而左氧氟沙星滴眼液对铜绿假单胞菌性角膜炎具有较高的敏感性，Sand等〔9〕专家分析发现左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的敏感性为95%～100%。在我国，氯霉素是用于治疗角膜炎的常用药物，但其对于铜绿假单胞菌性角膜炎的作用有限。我们在临床工作中，发现部分铜绿假单胞菌性角膜炎患者在使用左氧氟沙星滴眼液前已滴用氯霉素滴眼液，本研究通过比较使用氯霉素和未使用氯霉素的患者，确定使用氯霉素是否对铜绿假单胞菌性角膜炎患者的预后产生积极的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取于2014年1月至2019年12月在大理白族自治州人民医院眼科细菌培养和鉴定为铜绿假单胞菌性角膜炎患者77例（77眼），其中在使用左氧氟沙星滴眼液前使用氯霉素滴眼液的为氯霉素组（28例，28眼），未使用的为非氯霉素组（49例，49眼），其中氯霉素组占36.36%。氯霉素组男15例，女13例，年龄24~67岁，平均年龄（47.25±9.30）岁；非氯霉素组男23例，女26例，年龄25~68岁，平均年龄（47.10±10.07）岁。纳入标准：细菌鉴定为铜绿假单胞菌的角膜炎者。排除标准：①细菌鉴定为多种病原微生物的角膜炎者；②左氧氟沙星滴眼液过敏者。经医院伦理委员会通过，所有患者均签署受试者知情同意书。两组患者一般资料情况见表1。

表1 两组患者一般资料比较［n（%）］

1.2 方法记录每例患者的性别，年龄，职业，是否佩戴角膜接触镜，是否患有糖尿病、高血压、长期使用糖皮质激素史，到医院就诊前是否使用氯霉素滴眼液，就诊时的最佳矫正视力、最终最佳矫正视力，溃疡位置（中央区、旁中央、周边部），溃疡大小及病程，是否出现并发症（角膜血管翳、角膜穿孔）。细菌培养及鉴定：①取材方法：行局部表面麻醉，开睑器撑开眼睑，灭菌湿棉签去除分泌物，选择角膜溃疡病灶的边缘或基底部刮取标本，标本置于无菌试管内送检。②实验人员将标本接种于血琼脂、巧克力、中国蓝平板培养基以及直接涂片。③细菌接种：将已采集标本的棉拭子涂布划线于平板上，置于35℃、50%湿度下恒温恒湿培养箱中培养l~2 d后分离单个菌落。④细菌鉴定：根据平板上生长菌落的特征结合涂片结果，进行初步分析，进一步完成细菌鉴定和药物敏感性试验。

1.3 统计学分析所有数据采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，计量资料用表示，采用Mann-Whitney U检验并进行Pearson相关性分析，计数资料以［n（%）］表示，采用Fisher确切概率检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者药物敏感性分析根据药物敏感性试验报告，77例铜绿假单胞菌性角膜炎患者对氯霉素均耐药，但对氟喹诺酮类药物敏感。

2.2 两组患者观察指标比较两组患者出现角膜血管翳及角膜穿孔各1例，其他患者溃疡全部愈合。溃疡面积、病程差异具有统计学意义（P<0.05）；初始最佳矫正视力、最终最佳矫正视力和严重并发症发生率（如角膜血管翳和角膜穿孔），两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。因此，使用左氧氟沙星滴眼液前使用氯霉素滴眼液对铜绿假单胞菌性角膜炎患者预后没有积极作用。

表2 两组患者观察指标比较［ ，n（%）］

2.3 两组患者年龄、溃疡面积、最佳矫正视力、病程的Pearson相关性分析本研究对计量资料年龄、溃疡面积、初始最佳矫正视力及最终最佳矫正视力、病程进行Pearson相关性分析。研究显示年龄与其他观察指标无相关性（r<0.2）；溃疡面积与初始最佳矫正视力无相关性（r<0.2），病程与溃疡面积、初始最佳矫正视力及最终最佳矫正视力相关性较弱（0.20.6），初始最佳矫正视力越好则最终最佳矫正视力越好，反之亦然。见表3。

表3 两组患者观察指标Pearson相关性分析

3 讨论

炎症性角膜疾病是世界范围内导致单眼失明的主要原因之一〔10〕。感染性角膜炎主要包括细菌性角膜炎、真菌性角膜炎、单纯疱疹病毒性角膜炎以及棘阿米巴角膜炎。细菌感染是感染性角膜炎的主要发病原因，80%溃疡性角膜炎患者中发现细菌感染〔11〕。细菌性角膜炎中，铜绿假单胞菌是最常见的病原体之一，钟文贤等〔8〕对1 054例化脓性角膜炎的回顾性分析，分离到的细菌病原谱中，以铜绿假单胞菌居多，占35.7%；王智群等〔12〕对1 133份细菌培养阳性标本进行分析，发现铜绿假单胞菌是最常见的病原菌之一，占11.0%，因此，如何积极治疗和控制铜绿假单胞菌引起的感染性角膜炎尤为重要。氟喹诺酮类药物起效快、属于浓度依赖性抗生素、通过抑制DNA螺旋酶能抑制大部分的细菌增殖，氧氟沙星是氟化羧基喹诺酮类药物，有左旋与右旋两种异构体，起抗菌作用的是左旋体，即左氧氟沙星，Sand等〔9〕专家分析发现左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的敏感性为95%~100%，王智群等〔12〕对临床细菌性角膜炎药物敏感率进行分析发现，左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的敏感性为87.1%。本研究中，所有患者对左氧氟沙星滴眼液的敏感性为100.0%，均使用左氧氟沙星滴眼液进行治疗。

在欧美发达国家，感染性角膜炎主要与佩戴角膜接触镜及角膜屈光手术治疗有关〔11〕，2010年一项在北加州的研究显示佩戴隐形眼镜者角膜溃疡发生率为每年130.4/10万人（95%CI为111.3~151.7）〔13〕。在我国主要是农民务农期间的眼外伤引起的，钟文贤等〔8〕曾对1 054例化脓性角膜炎进行回顾性分析，其中农民占82.9%，与本研究结果类似，氯霉素组农民占50.00%，非氯霉素组农民占61.22%。其原因可能如下：构成中国大多数人口的农民，他们从事户外劳动增加疾病的易感性；此外农村就医条件相对较差，卫生情况不理想。

本研究中，有36.36%的患者，到眼科就诊前自行购买或乡镇卫生院、社区医院处方使用氯霉素滴眼液滴眼。2004年7月国家正式实施凭处方购买抗生素的规定，然而，在一些药店，尤其是农村药店，不凭处方销售抗生素类药物的现象依然存在。部分患者到眼科就诊之前曾到乡镇卫生院或社区医院就诊，这些医院主要为全科医生，缺乏专业眼科医生，并且滴眼液种类相对单一，氯霉素滴眼液是他们最常开具的处方之一，外用氯霉素滴眼液的使用可能会对患者的治疗产生不利影响。本研究结果显示，最初接受氯霉素滴眼液治疗的患者比最初接受左氧氟沙星滴眼液治疗的患者病程更长，但两组患者的最终最佳矫正视力相似。

氯霉素在体外具有广谱抗微生物作用，包括需氧革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原体属，但对铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌菌株通常具有耐药作用〔14-15〕。英国细菌性角膜炎患者中革兰氏阴性菌株对氯霉素体外耐药性的比例从46.3%（1999—2004年）上升至75.0%（2004—2009年）〔14-15〕。然而，全身和局部有效浓度的差异取决于断点浓度，即临床证实的治疗某种或某些细菌引起的感染有确切疗效的血药浓度，尤其适用于一些革兰氏阴性菌，例如局部应用氯霉素时可能对沙雷氏菌有效。氯霉素对铜绿假单胞菌的渗透性差，并且铜绿假单胞菌能将进入菌体的氯霉素泵出体外，使铜绿假单胞菌对氯霉素产生耐药性〔16〕，因此氯霉素滴眼液局部应用于角膜时，即使达到高浓度也不会产生任何治疗作用。

铜绿假单胞菌性角膜炎进展非常迅速，任何延误治疗都可能对预后产生不利影响。本研究结果显示，最终最佳矫正视力与初始最佳矫正视力有较强的相关性，初始最佳矫正视力越好则最终最佳矫正视力越好，以最终最佳矫正视力为观察目标时两组之间无统计学差异。病程的长短与溃疡面积、初始最佳矫正视力及最终最佳矫正视力有一定相关性，当以病程作为疾病严重程度和治疗反应的指标时，氯霉素组治疗的患者预后更差，病程更长。Bourkiza等〔17〕对139例铜绿假单胞菌性角膜接触镜性相关角膜炎患者进行疗效分析，与本研究结果相似，考虑与氯霉素组的溃疡面积更大有一定的相关性。由此可见，部分病情严重的患者，首先是自行到药店购买或处方使用氯霉素滴眼液，没有及时使用敏感抗生素滴眼液，延误病情。因此，要加大对药店的监管力度，切实落实国家相关法律法规，避免滥用抗生素，加大眼科知识宣传力度，加强对社区和乡镇卫生院医生的培养，简化患者医院就诊流程，使患者得到快速、准确、有效的诊疗。