心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭的疗效和安全性Meta分析

李银蕊，马华静，彭 芳*

（1.大理大学药学院，云南大理 671000；2.遂宁市中心医院，四川遂宁 629000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是各种心脏疾病的终末期，是心功能失去代偿能力的一种心脏疾病，主要表现为心排血量不能满足机体组织代谢所需〔1〕。现阶段CHF的治疗主要以利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、钙通道阻滞剂（CCB）、β-肾上腺素受体阻断药、强心剂、血管扩张剂等西药为主，但近年来中药以其多机制、多靶点、副作用小等特点在CHF治疗方面展示出独特优势。

心脉隆注射液是从美洲大蠊中提取的复合多肽注射剂，是我国自主研发的二类中药新药，是CHF治疗的辅助药。大量动物研究表明心脉隆注射液有促进心肌钙离子内流，增加心肌收缩力，同时能够扩张冠状动脉，抑制氧自由基介导的心肌损伤，保护血管内皮等作用〔2-3〕。一些临床研究〔4-5〕肯定了心脉隆注射液治疗CHF的疗效。也有文献〔6-7〕报道患者使用心脉隆注射液后出现心悸、胸闷、皮肤瘙痒等不良症状，但以个案为主，样本量有限。本着对患者负责的态度，本研究对心脉隆注射液治疗CHF做一系统性评价。

本文采用Meta分析研究各常用中英文数据库自建库至2020年1月20日公开发表的关于心脉隆注射液治疗CHF的随机对照试验（RCT），以系统评价心脉隆注射液治疗CHF的疗效和安全性，旨在为临床合理安全用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究对象 纳入研究对象为CHF患者，符合2007年《慢性心力衰竭诊断治疗指南》〔8〕中CHF诊断标准，原发病包括冠心病、风湿性心脏病、扩张型心肌病、高血压心脏病等；心功能分级参照美国纽约心脏病协会（NYHA）〔9〕分级标准，分为Ⅱ~Ⅳ级；患者国籍、种族、年龄和性别不限。

1.1.2 干预措施 对照组：采用符合现代CHF治疗指南的西药常规治疗，常规治疗包括吸氧、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、ACEI或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂、洋地黄类、硝酸酯类等药物。心脉隆组：在对照组治疗基础上加用心脉隆注射液治疗，排除联合用药。

1.1.3 结局评价指标 ①临床总有效率；②左心室射血分数（LVEF）；③左心室舒张末期内径（LVEDD）； ④6 min 步行距离（6 MWD）；⑤N端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）；⑥脑钠肽（BNP）；⑦不良反应发生率。

1.1.4 文献类型 各常用中英文数据库自建库至2020年1月20日在国内外杂志、期刊和会议上公开发表的中英文RCT。

1.2 排除标准①以急性心力衰竭、急性心肌梗死、先天性心脏病所致心力衰竭为主要研究对象；②研究对象合并其他严重心血管疾病；③动物实验文献；④个案报告、综述；⑤实验设计不严谨、不符合随机设计原理、文献证据质量偏低。

1.3 文献检索与筛选

1.3.1 检索策略 检索数据库：中国知网数据库、万方数据库、维普中文数据库、 PubMed 及 Cochrane 图书馆。检索采取主题词和自由词相结合的方式，中文检索词：心脉隆注射液、慢性心力衰竭；英文检索词:Xinmailong、heart failure。检索时限：建库至2020年1月20日。

1.3.2 文献筛选 筛选过程分别由两名研究者独立检索文献、阅读文题及摘要、根据文献纳入及排除标准进行资料的选择，意见不一致时征求第三人意见。EndNote X7自动去重结合人工去重、筛选。

1.4 文献质量评价与统计学分析

1.4.1 质量评价 采用Cochrane协作网推荐的质量评价标准来评价RCT的偏倚风险，采用改良版Jadad量表〔10〕来评价纳入研究质量，总评分7分，1~3分为低质量，4~7分为高质量。

1.4.2 数据分析与偏倚性评估 采用Cochrane提供的RevMan 5.3软件进行统计学分析。计数资料以比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示。若各研究间无统计学异质性（P≥ 0.10，I2≤50%），采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析；P<0.05为差异有统计学意义。最后，对研究结果做敏感性分析，评估结果的稳定性，用漏斗图的对称性评估纳入文献数量≥10的指标的Meta分析发表偏倚情况。

2 结果

2.1 检索结果初步检索出文献433篇，通过EndNote X7软件自带文献去重功能及手动剔重排除重复文献292篇；通过阅读标题、摘要后得到文献59篇，进一步阅读剩余文献进行筛选，最终纳入15篇文献〔11-25〕，共计1 996例CHF患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本信息、质量评价及偏倚风险评估

2.2.1 基本情况 （1） 研究对象: 15个RCT共纳入1 996例CHF患者，其中心脉隆组1 026例，对照组970例，患者NYHA心功能分级均为Ⅱ~Ⅳ级。（2） 干预措施: 15个RCT均采用了心脉隆注射液治疗，静脉滴注，疗程≥5 d。 （3） 评价指标: ①包括BNP、NT-proBNP、心脏超声指标、LVEF、LVEDD、6 MWD等计量资料；②临床总有效率：显效，心功能达到Ⅰ级或提高2级；有效，心功能提高1级，未达到Ⅰ级； 无效，心功能分级无变化； 恶化，心功能恶化1级或1级以上；总有效率=显效率+有效率；③ 安全性评价指标，如心电图、肝肾功能、头晕、心悸等。见表1。

表1 纳入研究基本信息

续表1

2.2.2 质量评价、偏倚风险评估 本文共纳入15篇文献，其中，中文文献14篇，英文文献1篇。15篇均采用随机分组法分组，但仅有5篇阐述了具体随机方法，其中4 篇文献为随机数字表法，1篇为区组随机化法，其余研究随机方法不够详尽；仅有1篇文献〔25〕提及盲法，4篇文献〔19，23-25〕论述了失访和退出，所有文献均未对隐藏方案进行描述，故大部分研究未提供足够的信息判断其他偏倚来源。具体文章质量评价见表2，偏倚性评价见图2~3。

表2 文献质量评价

续表2

图3 文献风险评估结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率 总有效率共纳入12个RCT，共计1 433例，其中心脉隆组711例，对照组722例。分析显示各研究间无统计学异质性（P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型进行 Meta 分析。结果显 示：心脉隆组与对照组间临床疗效差异有统计学意义 （OR= 3.26，95%CI（2.45，4.34），P< 0. 000 01），即心脉隆组较对照组能提高临床疗效。见图4。

图4 临床总有效率Meta分析森林图

敏感性分析：采用随机效应模型进行敏感性分析，结果固定效应模型和随机效应模型的P值和I2值一致，Meta分析结果显示，心脉隆组与对照组之间差异有统计学意义，心脉隆组能显著提高临床疗效（OR= 3.05，95%CI（ 2.31，4.03） ），结果基本一致。12项研究中薛金贵2015所占权重最大，达34.0%，剔除该项研究重新合并分析，Meta分析结果显示剩余各研究间无统计学异质性（P=1，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，心脉隆组与对照组间临床疗效差异有统计学意义（OR= 3.82，95%CI（2.71，5.40），P< 0. 000 01），表明分析结果具有较好的稳定性，使用心脉隆注射液辅助治疗CHF能显著提高临床疗效。

发表偏倚分析：“倒漏斗图”的对称情况提示其存在一定的发表偏倚。见图5。

图5 临床总有效率Meta分析漏斗图

2.3.2 LVEF LVEF 共纳入14个RCT，共计1 863例患者，其中心脉隆组959例，对照组904例。分析结果显示各研究间存在统计学异质性 （P= 0. 000 1，I2= 68% ），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组与对照组比较差异有统计学意义（MD=5.83，95%CI（4.73，6.93），P< 0.000 01），即与对照组比较，心脉隆组能显著增加患者LVEF。见图6。

图6 LVEF Meta分析森林图

敏感性分析：采用固定效应模型进行敏感性分 析，结果固定效应模型和随机效应模型的P值和I2值一致，心脉隆组治疗后LVEF增大值与对照组比较，差异有统计学意义（MD=6.00，95%CI（5.44，6.56），P<0.000 01 ），结果基本一致。14项研究中Liu Yan 2014所占权重最大，达10.5%，剔除该项研究重新合并分析，Meta分析结果显示剩余各研究间存在统计学异质性（P=0.003，I2=67%），采用随机效应模型进行Meta分析，心脉隆组与对照组间LVEF差异有统计学 意义（MD= 5.90，95%CI（4.67，7.13），P< 0. 000 01），表明分析结果具有较好的稳定性，使用心脉隆注射液辅助治疗CHF能显著增加LVEF。

发表偏倚分析：“倒漏斗图”的对称情况提示其存在一定的发表偏倚，见图7。

图7 LVEF Meta分析漏斗图

2.3.3 BNP BNP共纳入8个RCT，共计1 244例患者，其中心脉隆组648例，对照组596例。分析结果显示各研究间存在统计学异质性 （P=0.000 01，I2= 97%） ，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组治疗后BNP下降水平与对照组比较，差异有统计学意义 （MD=-125.31，95%CI（-162.05，-88.56），P< 0.000 01）。见图8。

图8 BNP Meta分析森林图

敏感性分析：采用固定效应模型进行敏感性分析，结果固定效应模型和随机效应模型的P值和I2值一致，心脉隆组治疗后BNP下降水平与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-124.42，95%CI（-130.56，-118.28），P< 0.000 01），结果基本一致。8项研究中司献军2017和赵志勇2010所占权重最大，达13.0%，剔除该2项研究重新合并分析，Meta分析结果显示剩余各研究间存在统计学异质性（P<0.000 01，I2=96%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示心脉隆组与对照组间BNP水平差异有统计学意义（MD= -129.7，95%CI（-173.62，-85.78），P< 0. 000 01），表明分析结果具有较好的稳定性，使用心脉隆注射液辅助治疗CHF能显著降低患者BNP水平。由于该指标纳入文献数量小于10篇，故不做偏倚性分析。

2.3.4 NT-proBNP NT-proBNP共纳入5个RCT，共计457例患者，其中心脉隆组233例，对照组224例。分析结果显示各研究间存在统计学异质性 （P= 0.02，I2= 67%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组治疗后NT-proBNP降低值与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-497.43，95%CI（-710.00，-284.86），P< 0.000 01）。见图9。

图9 NT-proBNP Meta分析森林图

敏感性分析：采用固定效应模型进行敏感性分析，结果固定效应模型和随机效应模型的P值和I2值一致，心脉隆组治疗后NT-proBNP降低值与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-402.16，95%CI（-473.12，-331.20），P< 0.000 01 ），结果基本一致。5项研究中杨悦2018占比最大（39.5%），王亚旭2017占比最小（0.9%），剔除该2项研究重新合并分析，Meta分析结果显示剩余各研究间存在统计学异质性（P=0.02，I2=74%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示心脉隆组与对照组间NTproBNP水平差异有统计学意义 （MD= -596.36，95%CI（ -1 020.08，-172.63），P=0.006），表明分析结果具有较好的稳定性，使用心脉隆注射液辅助治疗CHF能显著降低患者NT-proBNP水平。由于该指标纳入文献数量小于10篇，故不做偏倚性分析。

2.3.5 6MWD 6MWD共纳入5个RCT，共计601例患者，其中心脉隆组297例，对照组304例。分析结果显示各研究间无统计学异质性 （P= 0. 15，I2= 40 %），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组治疗前后6MWD增加值与对照组比较，差异有统计学意义（MD=50.76，95%CI（34.60，66.92），P< 0.000 01）。见图10。

图10 6MWD Meta分析森林图

敏感性分析：采用随机效应模型进行敏感性分析，结果固定效应模型和随机效应模型的P值和I2值一致，心脉隆组治疗后6MWD增加值与对照组比较，差异有统计学意义（MD=54.25，95%CI（30.65，77.85），P< 0.000 01 ），结果基本一致。5项研究中杨悦2018占比最大（54.3%），剔除该项研究重新合并分析，Meta分析结果显示剩余各研究间存在统计学异质性（P=0.10，I2=51%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示心脉隆组与对照组间6MWD水平差异有统计学意义 （MD=57.32，95%CI（33.43，81.20） ，P=0.006），表明分析结果具有较好的稳定性，使用心脉隆注射液辅助治疗CHF能显著增加患者6 MWD。由于该指标纳入文献数量小于10篇，故不做偏倚性分析。

2.3.6 LVEDD LVEDD共纳入3个RCT，共计444例患者，其中心脉隆组241例，对照组203例。分析结果显示各项研究间无统计学异质性 （P=0.26，I2= 25% ）， 采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组治疗后LVEDD减小值与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-4.56，95%CI（-5.52，-3.60），P< 0.000 01）。见图11。敏感性分析：采用随机效应模型进行敏感性分析，结果固定效应模型和随机效应模型的P值和I2值一致，心脉隆组治疗后LVEDD减少值与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-4.50，95%CI（-5.63，-3.38），P< 0.000 01 ），结果基本一致。由于该指标纳入文献数量小于10篇，故不做偏倚性分析。

图11 LVEDD Meta分析森林图

2.3.7 不良反应发生率 共9个RCT提及不良反应，其中2篇未提及具体不良反应，7篇阐述具体不良反应，其中6篇为输液过程中产生的不适症状〔11-13,15,22,25〕，如头晕、头疼、心悸、室性早搏、皮肤发红、瘙痒等，调整输液速度后或结束输液后自行好转；2篇涉及血象不良反应，对照组1例白细胞增加〔25〕，心脉隆组1例血小板减少〔19〕。共计1 040例患者，其中心脉隆组549例，对照组491例。对出现不良反应的7项研究进行分析，分析结果显示各项研究间无统计学异质性 （P=0.60，I2=0%）， 采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组与对照组间不良反应发生率差异无统计学意义（OR=0.89，95%CI（0.40，1.98），P=0.78）。见图12。

图12 不良反应发生率 Meta分析森林图

敏感性分析：采用随机效应模型进行敏感性分析，结果固定效应模型和随机效应模型的P值和I2值一致，心脉隆组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义（OR=1.07，95%CI（0.43，2.69），P=0.89），结果基本一致。7项研究中骆金中2018所占权重最大，达42.6%，剔除该项研究重新合并分析，Meta分析结果显示剩余各研究间无统计学异质性（P=0.95，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示心脉隆组与对照组间不良反应发生率差异无统计学意义 （OR=1.5，95%CI（ 0.59，3.83），P=0.40），表明分析结果具有较好的稳定性。由于该指标纳入文献数量小于10篇，故不做偏倚性分析。

3 讨论

3.1 结果分析本研究对心脉隆注射液治疗CHF进行系统评价，以探讨其疗效和安全性。本研究表明心脉隆注射液能显著降低患者BNP、LVEDD、NT-proBNP水平，增加LVEF、6MWD等重要结局指标，从而改善CHF症状。其中，Meta分析结果显示：心脉隆组与对照组治疗CHF关于主要指标临床总有效率的结果为（87.62 %vs.70.08 %），森林图显示，心脉隆组较对照组能显著提高临床总有效率（OR= 3.26，95%CI（2.45，4.34），P< 0. 000 01），且各研究间无统计学异质性（P=0.96，I2=0%），提示CHF常规治疗辅以心脉隆注射液可显著提高其临床总有效率，提升临床疗效。心脉隆组与对照组治疗CHF关于主要指标不良反应发生率的结果为（2.00 %vs.2.24 %），森林图显示，心脉隆组较对照组治疗不良反应发生率无明显差异（OR=0.89，95%CI（0.40，1.98），P=0.78），各项研究间无统计学异质性 （P=0.60，I2=0%）；且纳入RCT涉及不良反应较轻。提示心脉隆注射液辅助治疗CHF所致不良反应轻微，临床安全性高。

3.2 局限性分析（1）某些结局指标纳入研究间异质性较大，可能原因是纳入研究的用药方案不同（剂量、疗程等），也可能是患者病情及心功能分级不一致所致。（2） 大部分研究未提及分配隐藏及盲法，可能造成选择性偏倚。（3）部分文献纳入患者的疾病状态等资料未做明确的评判，对于最终的疗效评价存在着一定的影响。（4）大部分研究未描述远期预后结果，用药安全性还有待考察。

综上所述，心脉隆注射液辅助治疗CHF可不同程度改善相关临床指标，提高临床总有效率，且不良反应属患者可接受范围；但本文具有一定局限性，还需大量相关RCT及更长的研究时间来进一步证实。