纤维蛋白原水平对急性心肌梗死患者远期预后的影响

苏文，李虹伟，李卫萍，陈晖

冠状动脉粥样硬化斑块破裂继发血栓形成是患者发生急性心肌梗死（AMI）的病理基础，而纤维蛋白原在血栓形成的过程中起着至关重要的作用。凝血瀑布启动后，纤维蛋白原会在凝血酶的作用下转变为可溶性的纤维蛋白单体，同时，血小板激活、聚集、黏附与相互交联的纤维蛋白单体共同形成白色血栓，纤维蛋白单体彼此共价交联，继续作为支架网罗血液中的红细胞与血小板，最终形成红色血栓，导致冠状动脉阻塞和急性心肌缺血[1]。纤维蛋白原水平可反映急性冠状动脉综合征患者冠状动脉病变的严重程度[2]，而且稳定性冠状动脉疾病患者血纤维蛋白原水平升高增加了其发生心肌梗死和远期死亡的风险[3-4]。纤维蛋白原可在一定程度上预测AMI 患者的短期预后[5-7]，但关于纤维蛋白原水平对AMI 患者远期预后的影响尚不清楚。本项研究主要探讨AMI 患者纤维蛋白原水平与病情严重程度和远期心原性死亡的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续选取2013年1 月1日至2020年1 月31日在首都医科大学附属北京友谊医院心内科住院的AMI 患者4 298例，AMI 诊断依据《第四版心肌梗死通用定义》诊断标准[8]。排除不能获得入院时纤维蛋白原指标、肺栓塞、下肢静脉血栓患者共308例后，共纳入患者3 990例，其中包括ST 段抬高型心肌梗死患者1 967例，非ST 段抬高型心肌梗死2 023例。

1.2 研究方法

临床基本资料收集：记录患者的年龄、性别、身高、体重、既往病史、血压、心率、冠状动脉造影情况、出院用药等，心肌肌钙蛋白I、N 末端B型利钠肽原选取住院期间监测结果的峰值，其他化验数据均为入院24 h 内获得的血标本结果。采用法国STA全自动血凝分析仪检测血浆纤维蛋白原水平。

分组：根据患者入院24 h 以内的纤维蛋白原水平，依据统计学上人数等分的方法，将纤维蛋白原水平按纳入的AMI 患者人数等分为3组：纤维蛋白原≤2.62 g/L组（n=1 337）、纤维蛋白原2.63～3.44 g/L组（n=1 335）、纤维蛋白原≥3.45 g/L组（n=1 318）。

随访：所有患者出院后均每月进行随访，以电话或门诊随访方式记录患者的重要心血管事件、是否死亡及死亡原因（心原性或非心原性死亡）。研究终点预先设定为发生心原性死亡。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行分析。计量资料经检验不满足正态分布，以中位数（P25，P75）表示，采用多个独立样本非参数检验方法分析组间差异。计数资料用率表示，采用卡方检验比较组间差异。通过Cox 比例风险回归模型来评估纤维蛋白原对心原性死亡的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的基线及临床资料比较（表1）

表1 三组患者的基线及临床资料比较[例(%)，中位数(P25,P75)]

与纤维蛋白原≤2.62 g/L组和纤维蛋白原2.63～3.44 g/L组比较，纤维蛋白原≥3.45 g/L组患者年龄较大、女性居多，既往高血压、糖尿病比例较高，入院时正在吸烟者比例较低，诊断为ST 段抬高型心肌梗死患者比例较低，三支病变较为多见，接受经皮冠状动脉介入治疗患者比例较低，出院时服用抗血小板药物、肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）抑制剂、他汀类药物患者比例较少，血红蛋白偏低、血小板计数偏高、糖化血红蛋白偏高、低密度脂蛋白胆固醇偏低，N 末端B 型利钠肽原峰值及左心室射血分数＜50%患者比例明显升高（P均＜0.05）。

2.2 三组AMI 患者累计心原性死亡率比较（图1）

图1 三组急性心肌梗死患者累积生存率比较

中位随访时间为2.1（1.0，4.0）年。3 990例患者在随访过程中共发生347例心原性死亡终点事件，其中，纤维蛋白原≤2.62 g/L组有82例（6.1%）；纤维蛋白原2.63～3.44 g/L组有95例（7.1%）；而纤维蛋白原≥3.45 g/L组有170例（12.9%），该组患者心原性死亡率高于其他两组（P均＜0.05）。

2.3 AMI 患者发生心血管死亡事件的预测因子分析（表2）

表2 急性心肌梗死患者发生心血管死亡事件的预测因子分析

用Cox 比例风险回归模型进行分析，在校正相关协变量（年龄、性别、体重指数、陈旧性心肌梗死史、高血压史、糖尿病史、吸烟、ST 段抬高型心肌梗死诊断、TIMI 评分、三支病变、经皮冠状动脉介入治疗、出院用药、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇）后，纤维蛋白原仍是AMI 患者发生心原性死亡事件的独立预测因子（HR=1.23，95%CI：1.04～1.46，P=0.017）。同时，分析中显示：年龄（HR=1.05，95%CI：1.03～1.08，P＜0.001）、TIMI评分（HR=1.29，95%CI：1.16～1.44，P＜0.001）、三支病变（HR=2.96，95%CI：1.18～7.42，P=0.021）、抗血小板药物的应用（HR=0.07，95%CI：0.03～0.16，P＜0.001）也与AMI 患者远期预后独立相关。

3 讨论

本研究发现：基线纤维蛋白原水平较高的AMI患者冠状动脉病变较重、心功能较差，远期心原性死亡率较高。且校正其他危险因素后，纤维蛋白原是AMI 患者发生心原性死亡事件的独立预测因子。

纤维蛋白原是参与AMI 病理生理过程的重要因子，其作为凝血因子参与冠状动脉内血栓形成过程，是凝血瀑布效应中的重要一环；另一方面，也有研究显示纤维蛋白原具有促发炎症反应的作用，可诱导血管内皮细胞和血管平滑肌细胞内其他炎症因子的合成和释放，募集单核细胞和中性粒细胞在病变部位聚集，从而促进动脉粥样硬化斑块病变的进展[9-11]。既往研究发现，冠心病患者的纤维蛋白原水平显著高于非冠心病人群[12]。纤维蛋白原水平升高与心血管疾病发病率升高密切相关[13]，并可反映冠心病患者冠状动脉病变的严重程度[2,14-16]。本研究发现纤维蛋白原升高增加AMI 患者远期心原性死亡风险，进一步拓宽了纤维蛋白原的临床应用价值。由于纤维蛋白原是一项经济、易得的指标，在AMI 患者入院时发现纤维蛋白原升高，应警惕患者可能出现的心原性死亡风险，强调早期规范化治疗和必要的监测随访。

本研究中AMI 患者基线纤维蛋白原水平升高与远期不良预后之间的相关性，一方面可能与纤维蛋白原在冠状动脉病变进展及斑块破裂继发血栓过程中所发挥病理作用有关，升高的纤维蛋白原促使了患者心肌缺血的加重和未来再发心血管事件，因而导致不良预后。另一方面也不能除外纤维蛋白原水平升高本身只是AMI 患者病情较重的一个标志，本研究结果可见纤维蛋白原≥3.45 g/L组患者老年女性比例较高，既往合并症较多，三支病变较为多见，住院期间N 末端B 型利钠肽原峰值明显升高，左心室射血分数＜50%患者比例明显升高，与既往文献中所报道纤维蛋白原升高的患者人群基线特征基本一致[2,6,17]，以上均反映了该组患者本身体质较弱、病情较重、预后不佳，在急剧的冠状动脉内血栓形成及炎症反应迅速激活状态下，纤维蛋白原的升高可能只是一种表现形式。目前我国心血管病患病率持续上升，心血管病死亡率居高不下[18]，未来需要更加深入的临床及基础研究评估纤维蛋白原升高与AMI 患者远期不良预后之间是否存在因果关系，以及探索降低AMI 患者纤维蛋白原的干预治疗能否为患者带来远期获益。

本研究存在的局限性在于，第一，本研究是一项回顾性研究，尽管通过多因素回归分析校正了部分危险因素，研究结果仍可能会受到其他未知混杂因素的影响。第二，本研究回顾性收集患者住院期间临床资料，只能考虑入院基线纤维蛋白原水平，无法获得该指标在不同时间点的动态变化数据，可能会在一定程度上影响对纤维蛋白原临床价值的准确评估。第三，在冠状动脉内血栓形成过程中不仅仅涉及纤维蛋白原的参与，其他凝血纤溶相关指标也参与了AMI 发生发展过程，并可能会影响到对纤维蛋白原研究结果的分析。

综上，纤维蛋白原水平能反映AMI 患者病情的严重程度，纤维蛋白原是AMI 患者远期发生心原性死亡事件的独立预测因子。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突