加味人参养荣汤联合GP 方案对气血亏虚型晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效

谭明娜，胡 芳，李国斌，余才锋，王世波，谭小娥，何 云

（1.重庆市开州区中医院，重庆405400； 2.重庆市垫江县中医院，重庆408300； 3.重庆大学附属三峡医院，重庆404100； 4.重庆康华众联心血管病医院，重庆 405400）

肺癌是临床常见的呼吸系统恶性肿瘤，以胸痛、反复肺部感染、咳嗽为主要表现，具有发病率高、预后差的特点，非小细胞肺癌是其主要类型，占比高达80%～85%，而其中将近50%发生于老年人，而且近年来发病率逐渐升高［1］。该疾病病机复杂，目前认为环境污染、长期过量吸烟、遗传背景等均与本病相关，一旦发生预后较差［2］。

研究表明，肺癌细胞增殖有赖于血管供血，表现为血管内皮生长因子（VEGF）水平升高，故通过抑制新生血管生成已成为本病治疗的重要思路［3］。对于晚期非小细胞肺癌患者而言，预防或延缓肿瘤转移是决定患者预后的重要因素，而基质金属蛋白酶⁃2（MMP⁃2）则是提示转移风险的较敏感指标［4］。GP 方案是目前治疗晚期非小细胞肺癌的化疗方案，在改善预后、提高延长生存时间方面发挥着重要作用［5］，但其不良反应大，部分患者因此而影响正常治疗。

中医认为，正虚是癌症发生的基础，气虚日久影响血液生成，形成气血两虚证［6］。人参养荣汤由八珍汤加减而来，是中医气血双补名方，具有健脾扶正、益气养血功效，本研究将其重新调整，组成加味人参养荣汤，将探讨该方联合GP 方案对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及其作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017 年3 月至2019 年12 月收治于重庆市开州区中医院的96 例气血亏虚型晚期非小细胞肺癌患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组48 例。其中，对照组男性29 例，女性19 例；年龄44～73 岁，平均年龄（55.09±5.61）岁；病程4～11 个月，平均病程（7.62±1.81）个月；体质量51～79 kg，平均体质量（63.95±5.17）kg；发病部位周围型21 例，中心型27 例；病理分型腺癌33 例，鳞癌11 例，其他4 例；肿瘤分期ⅢB 期16 例，Ⅳ期32 例，而观察组男性28 例，女性20 例；病程4～12 个月，平均病程（8.15±1.67）个月；体质量53～74 kg，平均体质量（64.08±5.49）kg；发病部位周围型20 例，中心型28 例；病理分型腺癌34 例，鳞癌11 例，其他3例；肿瘤分期ⅢB 期15 例，Ⅳ期33 例，2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（批号20170201）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（晚期非小细胞肺癌）参考文献［7］ 报道，（1）患者干咳，胸闷，反复性肺部感染，肺部影像学可提示占位；（2）血清CEA、CA125 等肿瘤标志物水平显著升高；（3）经病理组织活检确诊。

1.2.2 中医（气血亏虚型）参考文献［8］ 报道，患者乏力，面色萎黄或苍白，胃纳降低，头晕，气短，自汗出，大便溏，舌淡白，脉细沉。

1.3 纳入标准 ①符合“1.2.1”项下诊断标准，KPS 评分≥60 分，要求住院化疗，而且均为初次；②预计生存期≥6 个月，肿瘤分期Ⅲ期～Ⅳ期；③纳入研究前均告知风险，患者签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①对受试药物过敏；②既往已接受化疗或病情复发；③妊娠期妇女；④继发性肺癌；⑤合并贫血、肝肾功能障碍而不能耐受化疗。

1.5 治疗手段

1.5.1 对照组 化疗前，均常规给予盐酸昂丹司琼止呕，以及水化、护胃、护肝等基础治疗，注意监测心电图、血常规、肝肾功能等以评估病情，根据需要给予药物干预。采用吉西他滨＋顺铂（GP）方案，其中吉西他滨（美国礼来公司，批准文号H20110535，批号 20170101、20190802）剂量1 000 mg／m2，加到100 mL 氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H51021158，批号20170202、20190603）中静脉滴注，持续30 min，第1～8 天进行；顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，批号20170103、20190801）剂量25 mg／m2，加到250 mL 5%葡萄糖溶液（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H51020636，批号20170103、20190506）中静脉滴注，维持2～3 h，第1～3 天进行，以21 d 为1 个化疗周期，共2 个周期。

1.5.2 观察组 在对照组基础上口服加味人参养荣汤，组方药材黄芪30 g、人参6 g、炒白术15 g、茯苓15 g、炒白芍20 g、熟地黄15 g、川芎10 g、制半夏10 g、丹参10 g、蛇舌草30 g、生牡蛎15 g、山慈菇30 g、炙甘草3 g，由医院中药房统一提供，每天1 剂，每剂按照标准煎煮法取汁300 mL，上、下午各口服150 mL，从每个化疗周期首日开始进行，每2 周休息1 周，持续2 个化疗周期。

1.6 指标检测 （1）血清糖类抗原CA125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 片段21⁃1（CYFRA21⁃1），清晨采集患者空腹肘静脉血3 mL，采用AXSYM 免疫发光仪测定，离心半径10 cm，离心速度3 500 r／min；（2）血清转化生长因子⁃β1（TGF⁃β1）、VEGF、MMP⁃2，采用ELISA法测定，离心半径10 cm，离心速度4 000 r／min，离心10 min，TGF⁃β1、VEGF 检测试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，MMP⁃2 检测试剂盒由上海研卉生物公司提供；（3）免疫功能指标，包括血清CD4＋／CD8＋、CD4＋细胞、CD3＋细胞，采用流式细胞仪测定；（4）不良反应发生率，包括肝肾功能异常、胃肠道反应、周围神经损伤、骨髓抑制，情况严重时及时进行药物干预，并退出研究。

1.7 疗效评价 参考文献［7］ 报道，（1）完全缓解，治疗后肿瘤病灶消失；（2）部分缓解，治疗后肿瘤最大垂直直径及最大直径乘积降幅大于50%；（3）稳定，治疗后肿瘤最大垂直直径及最大直径乘积降幅50%以下；（4）进展，治疗后病变体积未见减少。总有效率＝ ［（完全缓解例数＋部分缓解例数）／总例数］ ×100%。

1.8 统计学分析 通过SPSS21.0 软件进行处理，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验（双侧检验）。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CEA、CA125、CYFRA21⁃1 水平 治疗后，2组CEA、CA125、CYFRA21⁃1 水平降 低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表1。

表1 2 组CEA、CA199、CYFRA21⁃1 比较（， n＝48）Tab.1 Comparison of CEA，CA199 and CYFRA21⁃1 levels between the two groups（， n＝48）

表1 2 组CEA、CA199、CYFRA21⁃1 比较（， n＝48）Tab.1 Comparison of CEA，CA199 and CYFRA21⁃1 levels between the two groups（， n＝48）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

2.2 VEGF、TGF⁃β1、MMP⁃2 水平 治疗后，2组VEGF、TGF⁃β1、MMP⁃2 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组VEGF、TGF⁃β1、MMP⁃2 水平比较（， n＝48）Tab.2 Comparison of VEGF，TGF⁃β1 and MMP⁃2 levels between the two groups（， n＝48）

表2 2 组VEGF、TGF⁃β1、MMP⁃2 水平比较（， n＝48）Tab.2 Comparison of VEGF，TGF⁃β1 and MMP⁃2 levels between the two groups（， n＝48）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

2.3 免疫功能指标 治疗后，2 组CD4＋、CD3＋、CD4＋／CD8 ＋升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组免疫功能指标比较（， n＝48）Tab.3 Comparison of immune function indices between the two groups（， n＝48）

表3 2 组免疫功能指标比较（， n＝48）Tab.3 Comparison of immune function indices between the two groups（， n＝48）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

2.4 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 2 组临床疗效比较［例（%）， n＝48］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n＝48］

2.5 不良反应发生率 观察组肝肾功能异常、胃肠道反应、骨髓抑制发生率低于对照组（P＜0.05）；2 组周围神经损伤发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 2 组不良反应发生率比较［例（%）， n＝48］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case（%）， n＝48］

3 讨论

对于晚期非小细胞肺癌患者而言，GP 方案是目前一线化疗手段。虽然它可使药物通过血液循环到达靶病灶，但对晚期患者效果较有限，并且不良反应发生率高［9］。

VEGF 可促进血管新生，为肿瘤细胞提供更多营养物质，从而保障其增殖，还可诱导血管内皮细胞迁移，为肿瘤转移提供保障［10］。TGF⁃β1 是一种对恶性肿瘤有双重作用的多肽，肺癌早期它可代偿期提高以抑制肿瘤细胞复制，随着病情发展，其促进肿瘤生长的作用日渐增强［11］。恶性肿瘤有转润、浸润的生物学特点，目前认为细胞外基质降解（ECM）是该过程中的关键环节，故抑制其降解可延缓病情发展［12］。MMP2 是一类明胶酶类分子，参与ECM 降解过程，可破坏基底膜完整性，在肿瘤细胞浸润及转移过程中起到重要作用［13］。本研究发现，治疗后观察组TGF⁃β1、VEGF、MMP⁃2均低于对照组。

CEA 主要分布于肿瘤细胞表面、肿瘤黏膜上皮，是诊断结消化系统恶性肿瘤的特异性标志物，并且也为检测肺癌的常见肿瘤标志物［14］。肺癌患者CA125 明显升高，其程度与癌症分期及预后密切相关。CYFRA21⁃1 在正常状态下的表达低下，而肺癌细胞体内细胞角蛋白19 降解加快，导致其表达活化［15］。本研究发现，治疗后观察组CA125、CEA、CYFRA21⁃1 均低于对照组。

免疫力降低可引起癌细胞免疫逃逸，是恶性肿瘤发病的重要因素，T 淋巴亚群是目前评估机体免疫功能的重要指标［16］，患者受到肿瘤负荷影响而导致机体免疫力减弱，表现为CD3 ＋、CD4 ＋降低［17］。本研究发现，治疗后观察组CD4＋／CD8＋、CD4＋细胞、CD3＋细胞均高于对照组。

肺癌属于“肺积”范畴，正气充足则邪不可干，正虚是恶性肿瘤发生的基础，先天禀赋不足、饮食不节、湿热外感、情志内伤等因素均与本病相关。加味人参养荣汤中黄芪补益肺脾，可促进肺脾之气恢复；人参大补元气，可补益肺脾肾，与黄芪合用则补益之力增；炒白术燥湿健脾，茯苓健脾渗湿，两药均有健脾功效，合用则祛湿之力增；熟地黄滋补肝肾，养血，而白芍养血柔肝，可加强前者补血功效；川芎行气化瘀、祛风止痛，与益气之品合用可使补而不滞，气虚日久则血行不畅，而该药材可活血化瘀，上述药物合为臣药；制半夏燥湿化痰、散结消肿；丹参活血化瘀，性偏寒，可避免郁久化热；生牡蛎软坚散结；蛇舌草、山慈菇清热解毒，散结，上述药物合用为佐药；炙甘草调和诸药，并具有益气功效。本研究发现联合加味人参养荣汤后的总有效率60.42%，高于单用GP 方案的39.58%；在不良反应方面，2 组周围神经损伤发生率相仿，其余不良反应发生率均以联合治疗更低。加味人参养荣汤作用机制［18⁃19］主要包括（1）可预防新生血管形成，降低VEGF、MMP⁃2 水平，从多靶点入手预防癌细胞转移；（2）可提高免疫力，减轻肿瘤负荷；（3）方中山慈菇、黄芪、蛇舌草等草药均有较强的抗肿瘤作用。

综上所述，对于晚期非小细胞肺癌患者而言，加味人参养荣汤联合GP 方案具有重要意义，本研究可为相关治疗提供新的措施。