碳酸司维拉姆片原料粒度对产品质量的影响研究

李明杰，杜子坤，常慧君，牛昊

1.淄博市临淄区市场监督管理局，山东淄博 256199；2.山东齐都药业有限公司，山东淄博 255400

慢性肾脏病（CKD）自被发现以来，其发病率一直高 居不下[1-2]，高磷血症作为其最常见的并发症之一，也是一直困扰临床的一大难题。血磷水平能否得到有效控制与CKD患者的预后和生存时间密切相关[3-4]。碳酸司维拉姆是一种非吸收磷酸结合交联聚合体，含多个胺基，并通过一个碳原子连接到聚合体主链上。碳酸司维拉姆口服后与胃肠道中的磷结合，降低磷酸盐的吸收，达到降低血磷浓度的效果[5-6]。该药不仅能有效地控制血清磷水平，还可以改善血脂异常，降低冠状动脉和主动脉钙化的发生率[7-8]。使用碳酸司维拉姆对慢性肾衰竭合并高磷血症患者实施治疗的效果明显[9-10]。

该试验参照美国药典<701>在不含酶的pH值为1.2（0.1N HCl）的模拟胃液USP中进行崩解测试；参照FDA碳酸司维拉姆片指导草案进行磷结合试验，考察碳酸司维拉姆片原料粒度对产品质量的影响。

1 材料

智能化全自动高效制粒机HLSG-10X，柱式料斗混合机BSL-100，粉碎整粒机FZB-150，旋转式压片机ZP10A，片剂多用测定仪SY-3，高效包衣机Labcoating I，智能粉体特性测试仪BT-1001；碳酸司维拉姆；其余辅料均为药用级别；碳酸司维拉姆片为山东齐都药业有限公司自制制剂，批号分别为：S-01（D90：41.5μm）、S-02（D90：62.4μm）、S-03（D90：81.6μm）、S-04（D90：101.6μm）。

2 方法与结果

2.1 碳酸司维拉姆片的制备

2.1.1 制粒 采用处方工艺相同、不同碳酸司维拉姆原料粒度（原料D90分别为41.5、62.4、81.6、101.6μm），制备4批碳酸司维拉姆片。制备过程如下：称取处方量的原辅料；将物料依次投入高速混合制粒机中，先低速混合、低速切碎300 s，再加入适量纯化水溶液润湿，再低速混合、低速切碎120 s，转高速混合、高速切碎30 s进行制粒；将制得的颗粒均匀铺到干燥盘上，物料厚度为适宜厚度，使用热风循环干燥箱干燥，干燥至干燥失重为2.0%～5.0%；按工艺要求安装整粒筛网（2.0 mm），调节整粒频率，开启整粒机进行整粒；整粒后颗粒与润滑剂一起投入料斗混合机中混合5 min，混合转速10 rpm。混合结束后，从总混机的上、中、下三个不同部位共取样8个，分别为上3、中3、下2，每个取样点取样约10 g，检测颗粒含量，并计算RSD。见表1。使用BT-1001智能粉体特性测试仪分别测定休止角、平板角、松密度、振实密度，计算均齐度、压缩度，评价粉末可压性和流动性指数。见表2。

表1 碳酸司维拉姆片混合颗粒RSD结果

表2 碳酸司维拉姆片混合颗粒流动性评价

不同碳酸司维拉姆原料粒度D90为41.5、62.4、81.6、101.6μm分别与辅料混合，根据结果看出，随着原料粒度的增加，混合效果越好（RSD越小），在D90为41.5μm时目视颗粒细粉明显较多，但含量均匀度RSD均＜3%，符合要求；原料粒度D90约41.5～101.6μm时制得颗粒粉末流动性评价均相当良好。

2.1.2 压片检测 使用旋转式压片机进行压片，控制片重约963 mg，控制硬度均约为6 kg；三批自制制剂批号分别记为S-01（D90：41.5μm）、S-02（D90：62.4μm）、S-03（D90：81.6μm）、S-04（D90：101.6μm）。

压片完成后每批碳酸司维拉姆片自制片素片分别取6片检测硬度，将碳酸司维拉姆片包衣，包衣增重控制在约3%，包衣结束后检测崩解时限；因为司维拉姆不溶于所有溶剂，并且由于与消化道食物中释放的磷酸根离子结合后未被吸收而被排泄到粪便中，所以溶出度不适用，且FDA溶出数据库中查询碳酸司维拉姆溶出数据，只提供了按照USP<701>在0.1 NHCl中进行崩解测试，故该品以崩解时限作为关键质量控制项目；将样品在温度60℃条件下放置30 d，分别在5 d、10 d、30 d取样检测崩解时间，以考察不同原料粒度在影响因素高温条件对所制片剂崩解时间的影响。崩解时间检测参照美国药典<701>在不含酶的pH值为1.2（0.1N HCl）的模拟胃液USP中进行，将900 mL上述介质放入1 000 mL烧杯中，崩解仪水浴加热至37℃。将药片投入崩解仪篮中，介质温度稳定至37℃±1℃开始测试，观察并记录片剂崩解时间。见表3。

表3 碳酸司维拉姆片检测结果汇总

以上4批碳酸司维拉姆片均可轻松压制到所需硬度6 kg，可压性良好。表3结果显示，碳酸司维拉姆原料D90在41.5～101.6μm范围内，原料粒径越小，制得颗粒越小；受颗粒间孔隙率的影响，压片后颗粒孔隙率就越小，溶媒浸透片剂颗粒用时越长，片剂崩散的时间也就越长，使得采用小粒度原料制得的碳酸司维拉姆片0 d的崩解时间越长；在影响因素高温条件下放置一定时间后，碳酸司维拉姆原料粒度越小，受崩解延迟的影响越显著。

2.2 碳酸司维拉姆原料磷结合能力测试

碳酸司维拉姆是一种阳离子聚合物，携带多个胺基，可在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合后从肠道排出，从而达到减少食物中磷酸根吸收、降低血中磷酸盐浓度的目的[11-12]。故碳酸司维拉姆与磷酸盐的结合能力是碳酸司维拉姆片能否达到降磷效果的关键[13-14]。人们很早就发现减小反应物的粒度可以增大反应速率[15-16]。通常吸附剂比表面积越大，吸附性能越高。因此粒度可能对碳酸司维拉姆的结合能力存在较大影响，该试验参照FDA碳酸司维拉姆片指导草案进行实验，考察不同粒径的碳酸司维拉姆与磷酸盐的结合速率情况。

2.2.1 碳酸司维拉姆的粒度分布测定 采用激光粒度仪湿法对碳酸司维拉姆样品的粒度检测并对检测。用圆锥四分法分别取碳酸司维拉姆样品适量；选择可以满足透明与均一、润湿样品、与样品无反应的润湿、分散介质，根据需要设定合适的循环速度进行粒度分布检测。见表4。

表4 碳酸司维拉姆的粒度分布结果

2.2.2 磷结合动力学测试 动力学结合研究来支持关键的平衡结合研究。通过将测试产品在pH 4下孵育至少8种不同的时间长度，与经过酸预处理磷酸盐浓度来进行。沿着频谱选择时间，直到明确建立最大结合为止。所有孵育均应在37°C下进行。见表5。

表5 碳酸司维拉姆磷结合动力学测试结果

2.2.3 磷平衡结合测试 磷酸盐结合常数由Langmuir近似计算得出，Langmuir过程描述了在恒定温度下溶液中吸附物（磷酸盐）在吸附剂（碳酸司维拉姆）上的单分子吸附，该过程由Langmuir方程描述。

其中Ceq是平衡状态下溶液中残留的磷酸盐的浓度（以mmol/g为单位），x/m是单位重量碳酸司维拉姆结合的磷酸盐量，单位为mmol/g。常数k1是亲和常数，与结合力有关；常数k2是Langmuir容量常数，是单位重量碳酸司维拉姆能结合的最大磷酸盐量。亲和常数k1和Langmuir容量常数k2是通过对与Ceq进行线性回归计算得出的，k1值的计算方法是将回归线的斜率除以在截距处，k2值等于斜率的倒数[17-18]。见表6。

表6 碳酸司维拉姆磷结合平衡学测试结果

3 讨论

碳酸司维拉姆原料粒度采用D90为41.5、62.4、81.6、101.6μm分别与辅料混合，随着原料粒度的的增加，混合效果越好（RSD越小），在D90为41.5μm时目视颗粒细粉明显较多，颗粒含量RSD为2.2%，但含量均匀度RSD均＜3%，符合要求；颗粒流动性评价均良好。使用旋转压片机压片，均可以轻松压制到所需硬度6 kg，可压性良好。

该研究在可靠的分析方法的基础上，研究了碳酸司维拉姆原料粒径对崩解和磷结合效果的影响。试验结果得知，原料药粒径对该品的崩解时间存在较大影响，碳酸司维拉姆粒径越小，相同工艺、设备参数下所制片剂的崩解时间越长；在影响因素高温条件下放置一定时间后，碳酸司维拉姆原料粒度越小，受崩解延迟的影响越显著。原料D90在41.5μm时，影响因素30 d的崩解时限已延长至11 min；考虑会严重影响了片剂进入肠道后的崩解速率，成为与食物中磷结合的限速步骤。

体外磷结合试验显示出，碳酸司维拉姆原料粒径越小，原料磷结合能力越强，磷酸盐去除速率越快。但是原料粒度D90在62.4μm降低至41.5μm时，磷酸盐去除率无进一步提高，大致相同；原料粒度D90在101.6μm时磷结合能力及速率显著不足；同时结合碳酸司维拉姆原料较小粒度对混合均匀度和崩解时限显著延迟等现象特点综合考虑，该次试验中将碳酸司维拉姆原料粒径控制在D90：62.4～81.6μm时既可以保证混合效果，又可以确保磷结合效果。

根据原研的质量和制剂的特征，合理控制原料药的粒径，可以更好地确保自制制剂与原研制剂的质量和疗效的一致性。