新型磷结合剂碳酸司维拉姆的研究进展*

马苗苗，陈敏慧，秦嘉萍，王诗卉，申 艳，杨天乐 综述，刘 嫱 审校

海南医学院基础医学与生命科学学院药理教研室，海南海口 571101

在慢性肾脏病(CKD)早期，机体主要通过人纤维生长因子-23(FGF-23)和甲状旁腺激素(PTH)维持血磷水平在正常范围。到了CKD终末期，随着肾功能恶化，FGF-23和PTH之间的平衡被打破，导致高磷血症[1]。高磷血症是CKD 3～5期患者心血管病发病和死亡的独立危险因素[2]。研究发现，我国超过半数的透析患者血磷水平超过5.5 mg/dL，远高于大多数发达国家，如日本血磷水平超过5.5 mg/mL的透析患者仅占38.5%，美国占32.9%[3]。同时，根据透析患者预后与实践模式(DOPPS)研究发现，我国约73%的血液透析患者血磷水平>4.5 mg/dL，尽管我国对73%的透析患者已给予磷结合剂，但是患者平均血磷水平仍高达6.2 mg/dL，且达标率仅为38.5%，说明我国透析患者的血磷水平控制亟须改善[4]。治疗CKD终末期患者，纠正高磷血症是中心环节，对CKD 3～5期患者建议血磷维持在正常范围[1]。使用磷结合剂是控制血磷的有效手段之一，碳酸司维拉姆作为新型非含钙磷结合剂，其所携带的多个胺基可在小肠内质子化而带正电荷，并通过离子交换和氢键作用与磷酸根结合，从而有效降低血清磷水平[5]。碳酸司维拉姆由美国Genzyme公司开发，2008年3月首次在美国上市，于2009年6月在欧盟获批，批准剂型包括片剂和粉剂[5-6]，该药于2017年9月进入我国医保目录。现对碳酸司维拉姆在剂型、药理作用、临床应用、不良反应等方面的研究进展进行小结。

1 药物剂型

碳酸司维拉姆目前市售的剂型主要为片剂，片剂体积小，便于携带，也是临床上长期用药的首选剂型。陈宵鑫等[7]发表的专利《一种碳酸司维拉姆的合成方法：CN108424484A》中提供了一种碳酸司维拉姆片剂的制备方法，比公开号为US2010/013742的美国专利公开的制备方法反应稳定，周期短，所得碳酸司维拉姆的品质好。2009年8月12日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准碳酸司维拉姆口服干混悬剂上市。胡礼勇等[8]在发表的专利《一种碳酸司维拉姆干混悬剂及其制备方法：CN108-743546A》中给出了与CN107375218A公开的碳酸司维拉姆口服缓释干混悬剂相比缓释效果和再分散性更好的碳酸司维拉姆干混悬剂及其制备方法。张颖等[9]在其发表的专利《一种碳酸司维拉姆泡腾片及其制备方法：CN104434866》中公开了一种碳酸司维拉姆泡腾片的制备方法，泡腾片与片剂、干混悬剂相比，解决了吞咽困难，且口感良好，可提高患者用药依从性。

2 药理作用

碳酸司维拉姆是四价胺离子交换树脂，为一种非吸收磷酸结合交联聚合体，不含钙及金属，主要成分为多聚盐酸丙烯胺，具有高度亲水性，含多个铵根，并通过一个碳原子连接到聚合体主链上。口服碳酸司维拉姆后铵根以质子化形式存在于肠道中[10]，在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH值环境下其胺基几乎完全质子化，通过离子交换结合磷与胆汁酸，其颗粒直径较大 (平均45 mm)，在胃肠道不被吸收，100%随粪便排泄，全身不良反应少。碳酸司维拉姆与盐酸司维拉姆两者降低血清磷水平的能力相当，但后者有增加患者发生代谢性酸中毒的风险，与接受盐酸司维拉姆治疗的患者相比，接受碳酸司维拉姆治疗的患者极少有胃肠道不良反应的报道[11]。

碳酸司维拉姆可将血磷排出体外，有效降低患者血磷水平，且不会引起患者出现高钙血症，还可以降低患者发生心血管钙化及高胆固醇等疾病的风险，降低患者病死率[12]。此外，碳酸司维拉姆还具有降低血脂和血清尿酸水平，以及相关炎性因子、氧化应激和血清内毒素水平的作用[13]。高俊杰等[14]的研究结果显示，观察组(口服碳酸司维拉姆片)与常规组(口服醋酸钙)治疗慢性肾衰竭合并高磷血症患者1年后，两组患者的血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、血红素过氧化酶1(HO-1)、全段甲状旁腺素(iPTH) 水平均低于治疗前，且观察组低于常规组；两组血磷水平及钙磷乘积较治疗前降低，且观察组钙磷乘积低于常规组；常规组血钙水平高于治疗前，且高于观察组，观察组重度钙化发生率低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)。因此，碳酸司维拉姆可有效降低慢性肾衰竭合并高磷血症患者炎症因子、HO-1及iPTH水平，改善钙、磷代谢，减轻血管钙化程度。刘智楠等[15]的研究也发现碳酸司维拉姆能有效降低肾衰竭合并高磷血症患者血清炎症因子(IL-6、CRP)和HO-1、iPTH水平，调节钙、磷代谢，且安全性较高。相关研究还发现，碳酸司维拉姆可同时降低糖基化终末产物和糖化血红蛋白水平[16]。赵祎等[17]的研究发现碳酸司维拉姆除了能有效降低血磷水平，不增加钙负荷的同时，还可以降低血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、FGF-23水平，以及升高血清胎球蛋白A水平，但其影响机制还有待进一步研究，得到相似研究结论的还有王辉等[18]和谭菲等[19]。但是在外国学者SPATZ 等[20]的一项前瞻性队列研究中，受试者在用餐开始时口服800 mg碳酸司维拉姆，测量基线和治疗3个月后FGF-23水平，发现相对于基线水平的百分比变化，3个月后，尽管血磷水平明显降低(P=0.001)，但使用碳酸司维拉姆治疗的患者血浆FGF-23水平没有明显变化(P=0.76)。说明一旦出现明显的高磷血症，CKD患者仅通过减少磷可能不会降低FGF-23水平。LIABEUF等[21]的一项双盲研究发现，服用碳酸司维拉姆12周可明显减少CKD患者血尿而不会改变血磷水平，但也不会明显改变FGF-23水平。这与国内相关研究结论有所不同[17-19]，因此，关于碳酸司维拉姆对于FGF-23水平的影响机制还有待进一步探索。

3 临床应用疗效

临床应用中，碳酸司维拉姆推荐的起始剂量为每次0.8 g或1.6 g，每日3次，可随餐服药。剂量调整必须监测患者血清磷水平，剂量调整的间隔为2～4周，每次剂量调整范围为0.8 g之内，直至可接受的血清磷水平，并加强监测[10]。一项纳入78例慢性肾功能不全伴高磷血症患者的临床研究中，观察组口服碳酸司维拉姆片治疗，对照组口服碳酸钙治疗，治疗30 d后，对照组、观察组高磷血症好转率分别为71.79%、92.30%，观察组高磷血症好转率高于对照组，且观察组血清磷、iPTH、IL-6及TNF-α水平均低于对照组，血清钙水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)[22]，说明碳酸司维拉姆能够有效降低慢性肾功能不全伴高磷血症患者的血清磷、iPTH水平，升高血清钙水平。一项纳入60例伴有高磷血症的维持性血液透析患者的研究发现，碳酸司维拉姆(0.8克/片，1片/次，3次/天)联合血液净化能有效清除维持性血液透析患者血清磷、iPTH水平，对血清钙水平无明显影响，无明显不良反应，其效果优于单纯血液透析+血液透析滤过+血液灌流[23]。章超群等[24]选取长期使用1.50 mmol/L的钙透析液同时伴有血磷水平升高的49例维持性血液透析患者为研究对象，观察其改用 1.25 mmol /L的钙透析液及口服碳酸司维拉姆(0.8克/片，1片/次，3次/天)治疗3个月、6个月后血清钙、磷及iPTH等指标水平的变化，结果表明，碳酸司维拉姆联合低钙透析液能有效地纠正高磷血症，控制钙磷乘积及iPTH水平，降低炎症指标hs-CRP水平，同时安全性较高，值得在临床治疗中推广应用。卢林琪[25]以100例血液透析高磷血症患者作为研究对象，按照入院顺序平均分为口服碳酸司维拉姆片(0.8克/次或1.6克/次，随餐服用，3次/天)的对照组和在此基础上联合服用烟酰胺片的观察组，结果显示，观察组患者的治疗总有效率(92.0%)高于对照组(74.0%)，观察组不良反应发生率(6.0%)低于对照组(22.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)，说明碳酸司维拉姆片可以和烟酰胺片联合治疗血液透析高磷血症，其临床效果较好，且能有效降低不良反应发生率，具有较高的安全性，值得推广应用。总之，在国内学者的临床应用研究中，碳酸司维拉姆表现出了一定的治疗效果。近年来国外学者们也从不同方面探讨了该药的临床应用疗效。ROSA-DIEZ等[26]报道接受碳酸司维拉姆治疗的血液透析患者[(2.05±0.3) mg/dL]血清镁水平明显高于未接受碳酸司维拉姆治疗的血液透析患者[(1.8±0.4)mg/dL]。血清镁水平正常的人中，服用碳酸司维拉姆的个体占比较高，而低镁血症者中服用质子泵抑制剂(PPIs)的占比较高。因此，服用碳酸司维拉姆的血液透析患者显示出较高的血清镁水平，即使在针对PPIs使用进行调整之后，这种效果仍然保持，说明碳酸司维拉姆治疗在一定程度上降低了发生低镁血症的风险。FATHALLAH-SHAYKH等[27]通过一项多中心研究评估了碳酸司维拉姆在高磷酸盐血症CKD患儿中的疗效和安全性，与安慰剂组和剂量滴定期(DTP期间)组相比，使用碳酸司维拉姆的固定剂量期(FDP期间)组血清磷酸盐水平明显降低，该研究结果表明，FDP期间使用碳酸司维拉姆与安慰剂的安全性和耐受性相似，即碳酸司维拉姆可明显降低高磷酸盐血症CKD患儿的血清磷水平，且未发现严重的安全隐患。随着研究的不断深入，未来碳酸司维拉姆在临床中应用的多样性、有效性和安全性将得到进一步检验。

4 不良反应

由于在胃肠道中，碳酸司维拉姆会膨胀至原本体积的6～8倍，打开其内部空间，以便于磷的结合，所以在碳酸司维拉姆的临床研究及应用上，胃肠道不良反应发生率较高。霍延红等[28]对碳酸司维拉姆治疗维持性透析患者高磷血症的有效性和安全性进行了探讨，发现碳酸司维拉姆组常见不良反应为便秘、腹部不适、恶心、消化不良，不良反应总发生率为25.6%。这些症状可通过指导患者饮食调节逐步减轻。近年来，国外也有关于服用碳酸司维拉姆导致结肠炎及其他肠胃炎并发症的报道，但具体机制还不清楚[29]。

5 展 望

碳酸司维拉姆作为新型磷结合剂，可在降低血磷水平的同时，降低发生心血管钙化、高胆固醇等疾病风险，不会引起高钙血症，是治疗终末期CKD患者高磷血症安全有效的药物，但有一定的胃肠道不良反应，具有良好的临床应用前景。目前，国内对该药物的研究仍不够深入，临床应用剂型单一，希望通过更全面的质量分析与更多剂型的开发，在保证临床用药有效性的同时，最大程度降低其对胃肠道的损伤，进一步提高用药安全性。