高强度聚焦超声刀治疗晚期肝癌的疗效观察

徐智文，胡凤霞

（德兴市人民医院肿瘤科，江西 上饶 334200）

肝癌是临床常见的恶性肿瘤，且临床发病率及病死率均较高，是导致人类死亡的第二位恶性肿瘤，且随着我国乙型肝炎及肝硬化的高发，肝癌的发生率一直居高不下[1]。因肝癌早期并无特异性，患者早期并无明显症状，多数患者发现时已到中晚期，并常伴有肝硬化。目前临床对于晚期肝癌暂无有效的方法，以往治疗晚期肝癌多采用外科手术治疗，但创伤较大，手术切除率低，且复发率较高，仅有约20%的晚期肝癌患者适合外科手术切除治疗[2]。肝移植术是临床治疗晚期肝癌的有效方式，但基于国内患者较多、经济等因素，肝移植术无法广泛开展[3]。因此，寻找一种可有效治疗晚期肝癌的方案非常重要。介入治疗是临床常用的治疗方法，但远期生存率较低。体部伽玛刀是一种立体定向放射技术利用影像诊断设备，可精准进行放疗，疗效显著。而高强度聚焦超声刀是近年来新兴的无创肿瘤治疗方式，对肿瘤起到高温消融增效的作用，在与放疗联合治疗肝癌中受到临床广泛关注。基于此，本研究旨在探讨高强度聚焦超声刀治疗晚期肝癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月至2020年1月本院收治的60例晚期肝癌患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，各30例。对照组男16例，女14例；年龄42～72岁，平均年龄（58.23±8.48）岁；肝功能Child-Pugh分级：A级13例，B级17例；肿瘤位置：左肝12例，右肝18例。观察组男17例，女13例；年龄43～71岁，平均年龄（58.46±8.74）岁；肝功能Child-Pugh分级：A级14例，B级16例；肿瘤位置：左肝13例，右肝17例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。患者及家属均自愿签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：经CT、MRI、甲胎蛋白等肿瘤标志物或穿刺病理活检确诊者；胸腹壁皮肤完整者；无外科手术指征或拒绝采用外科手术切除者；预计生存时间＞3个月者；伴有腰背、腹部疼痛或酸胀不适，食欲较差者；卡氏评分（KPS）＞70分者。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；伴有免疫系统疾病者；既往有重大手术史者；合并其他严重脏器功能障碍者；伴有精神疾病者；长期卧床患者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 对照组采用体部伽玛刀治疗：采用OURQGD型体部伽玛刀，根据患者的病变位置，采用仰卧位或俯卧位并运用真空垫制作固定肝部病变的体模；并根据病变部位的不同，患者俯卧或仰卧在伽玛刀体架上，采用16层螺旋CT，设置层间距为1～5 mm，进行持续扫描。定位范围：自膈顶上5 cm为上界，下界为右肾上级。采用可重复利用摆位架在病灶周边选择4个突出的骨性标志物作体表标记，并记录其三维坐标数值。在伽玛刀治疗系统上对定位CT影像进行三维重建，勾画临床靶区、大体靶区与计划靶区，制定放射治疗计划，设置剂量。其中大体靶区是指肉眼可见的肝癌病灶，包括淋巴结节区、临床靶区（大体肝癌靶区+亚临床病灶），计划靶区在肿瘤靶区的基础上进行外扩。基本原则：瘤体最大直径≥5 cm患者外扩0.5～1.0 cm，肿瘤最大直径＜5 cm患者外扩1.0～1.5 cm。对靶区及累及器官（正常的肝组织、小肠、胰腺、肾上腺、肾脏、胃、脊髓等）采用的剂量体积直方图进行计划评估。结合放射物理及放射生物学原理，采用大分割立体定向放射技术，根据等剂量曲线50%～70%包绕，肿瘤直径＜5 cm患者照射剂量为4～5 Gy/F，9～11次，每周5次，总剂量为45～55 Gy；肿瘤直径≥5 cm患者照射剂量为3～4 Gy/F，8～13次，每周5次，总剂量40～50 Gy。

1.3.2 观察组 观察组在对照组基础上加用高强度聚焦超声刀，在放疗结束后30 min，采用FEP-BY02高强度聚焦超声治疗系统（北京源德生物医学工程有限公司）进行治疗。根据肿瘤位置患者取右侧卧位或平卧位，彩色超声对肝癌病灶的位置、大小及周围组织器官情况进行确认，以MRI或增强CT结果为基础，并结合彩超明确靶区后，将内置探头旋转进入探查病灶，数据传输至治疗计划系统中，在其0°～90°平面上对治疗靶区进行勾画。治疗计划包括治疗层数、病变范围、每层面积、治疗点数及功率。超声下采用超声刀将肿瘤病变分为多个切面，采用点-线-面-体的递进治疗方式作三维立体运动，对病变的各层面由深至浅，直至将预定靶区覆盖，输出功率150～300 W，单次治疗时间＜30 min，隔1 d治疗1次，每周3次。每例患者均行3～6次超声刀治疗。

治疗后对两组患者进行皮肤降温、维持水电解质平衡等干预，并注意观察患者的肝脏损伤情况，观察有无咳嗽、咳血、反跳痛等，并进行对症治疗。

1.4 观察指标 ①比较两组临床疗效，疗效划分标准参照《肿瘤放射治疗学（第5版）》制定[4]：完全缓解，病灶消失维持4周以上；部分缓解，肿瘤直径缩小≥30%且维持4周以上；稳定，患者的肿瘤直径缩小＜30%或增大＜25%；进展，出现一个或多个病灶增大＞25%，或出现新的病灶。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。②比较两组治疗前及治疗4周后肝功能，采用日立7100型全自动生化分析仪测定总胆红素（TBil）、门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）水平。③比较两组不良反应发生情况，包括乏力、发热、腹部压痛、食欲减退、黑便。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组肝功能指标比较 治疗后，两组TBil、AST、ALT水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组肝功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of liver function indexes between the two groups(±s)

表2 两组肝功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of liver function indexes between the two groups(±s)

注：TBil，总胆红素；AST，门冬氨酸转氨酶；ALT，丙氨酸转氨酶。与本组治疗前比较，a P＜0.05

时间治疗前治疗后组别对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值TBil（μmol/L）76.78±9.36 76.68±9.35 0.048 0.962 25.87±5.42a 22.12±5.03a 3.207 0.002 AST（U/L）61.53±9.42 61.54±9.38 0.005 0.996 25.85±4.12a 23.13±3.95a 3.014 0.004 ALT（U/L）55.68±4.47 55.53±4.45 0.150 0.881 30.89±1.96a 28.24±2.04a 5.924 0.000

2.3 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组不良反应发生率比较[n（%）]Table 3 Comparison of adverse reaction rates between the two groups[n(%)]

3 讨论

晚期肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，且有较高的病死率，在消化系统恶性肿瘤中居第3位，可发于任何年龄段，其中以中年人群居多[5]。肝癌恶性程度较高，病情进展较快，患者早期并无明显的临床症状，发展至中晚期肝癌多伴有肝硬化，采用手术切除率较低，约20%的患者适合手术切除治疗，故对于无法进行手术切除的晚期肝癌患者，寻找一种可有效替代手术的方案具有重要的临床意义。目前临床治疗晚期肝癌的方案有射频消融术、放疗及导管动脉化学栓塞等，均具有一定疗效，但远期效果较差，复发率较高，对患者的肝功能会造成一定影响，且多次采用导管化学栓塞的患者会出现胆汁瘤，加重肝硬化，临床疗效总有效率较低[6]。因此，寻找一种有效的方法治疗晚期肝癌具有重要意义。

相关研究指出，肝脏有较强的再生能力，对放射线的耐受性较差，采用放疗易诱导肝损伤，对肝癌的放疗剂量造成一定影响，并在一定程度上影响临床疗效[7]。体部伽玛刀是一种立体定向放射技术，可降低对肝实质的损伤，且高剂量的对靶区进行照射，可有效改善肿瘤局部的控制率、生存期及患者的生存治疗。但其对乏氧细胞、血供区域及S期细胞并不敏感，会导致肝癌产生放射耐受，进而造成病灶的复发或转移。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，治疗后TBil、AST、ALT水平均低于对照组（P＜0.05），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明在体部伽玛刀的基础上加用高强度聚焦超声刀治疗晚期肝癌的效果显著，有效改善患者肝功能，且不会增加不良反应。高强度聚焦超声刀是一种治疗肿瘤的无创技术，易于接受，尤其对于晚期肝癌患者较为适用，可避免手术及介入性等方法治疗带来的并发症，其可利用超声波的聚焦性及穿透性，将高强度超声波在极短的时间内（0.1～0.2 s）将肿瘤靶区聚集产生＞65℃的高温，将肿瘤组织凝固、变性、坏死，达到治疗目的，且对邻近组织的影响较小，不侵入患者的机体，有效对肿瘤进行治疗，改善患者肝功能；而高强度聚焦超声刀是一种热疗技术，与精确的放疗联合使用可增强对晚期肝癌的治疗效果，且因肝脏是放疗的晚反应组织，亚致死性损伤修复能力较强，且对S期细胞、乏氧细胞并不敏感。同时高强度聚焦超声刀可对放射的损伤进行修复，同时对放射不敏感的S期细胞、乏氧细胞有直接杀伤作用，进而提升治疗效果。同时高强度聚焦超声刀对肿瘤细胞的热敏感性高于正常细胞，可增加肿瘤周围及内部的血流量，增高周围氧分压，有效改善肿瘤缺乏氧的状态，并增加放疗的敏感性。体位伽玛刀与高强度聚焦超声刀均为无创治疗方式，通过肌肉、皮肤等途径进行治疗，会引起皮肤损伤及皮肤灼伤等不良反应，但因体位伽玛刀治疗时的皮肤受量较小，高强度聚焦超声刀也可降低皮肤的热辐射，两者联用并不会造成较为严重的不良反应发生，安全性较高[8]。

综上所述，体部伽玛刀的基础上加用高强度聚焦超声刀治疗可提升晚期肝癌患者的临床疗效，改善患者肝功能，且不会增加不良反应发生。