不同剂量替格瑞洛对经皮冠状动脉介入治疗老年冠心病的影响

徐春芳

（丰城市人民医院心内科，江西 宜春 331100）

冠心病是常见心血管疾病之一，随老龄化加剧，已成为老年人群常见疾病，经皮冠状动脉介入（PCI）是目前治疗冠心病标准方案，PCI术后推荐抗血小板治疗[1]。阿司匹林是预防动脉血栓一级药物，对非致命性血管事件、血管性死亡预防效果较好，得到临床认可。而抑制血小板聚集的另一通路为二磷酸腺苷（ADP）途径[2]。既往，临床应用的ADP受体抑制剂为氯吡格雷，作为前体药物，不能直接发挥药理作用，需在肝细胞色素作用下转化为活性代谢产物，继而产生抗血小板聚集作用，故该药血小板抵抗延迟，起效时间长。近年来，新型抗血小板药物不断问世，其中替格瑞洛作为新型非前体药物，不受基因多态影响，无需肝脏代谢激活，具有迅速、高效、抑制血小板聚集等作用[3]。指南推荐使用替格瑞洛剂量为90 mg，每天2次，但针对老年患者减少使用剂量，是否能维持药效，降低出血风险目前临床研究较少。基于此，本研究选取2017年1月至2018年5月本院收治的老年冠心病患者78例作为研究对象，旨在探究不同剂量替格瑞洛的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年5月本院收治的老年冠心病患者78例，按照随机数字表法分为3组，各26例。A组男15例，女11例；年龄60～88岁，平均年龄（72.47±5.33）岁；病程1.0～10.5年，平均病程（5.48±2.22）年；心功能分级：Ⅱ级8例，Ⅲ级10例，Ⅳ级8例。B组男14例，女12例；年龄60～87岁，平均年龄（73.02±5.42）岁；病程0.8～11.0年，平均病程（5.69±2.41）年；心功能分级：Ⅱ级9例，Ⅲ级9例，Ⅳ级8例。C组男13例，女13例；年龄60～89岁，平均年龄（73.11±5.46）岁；病程0.5～11.5年，平均病程（5.22±2.36）年；心功能分级：Ⅱ级6例，Ⅲ级11例，Ⅳ级9例。3组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合冠心病相关诊断标准[4]，结合冠状动脉造影、心电图等影像学检查诊断为冠心病；年龄≥60岁；均接受PCI治疗；近2周未使用抗凝剂、抗血小板药物；患者及家属均签署知情同意书。排除标准：存在出血倾向者；既往存在消化道出血史者；有颅内出血病史者；近期有其他外科手术史者；对ADP拮抗剂禁忌或不耐受者；严重肝肾功能不全者；严重心衰者；呼吸系统疾病者。

1.3 方法 所有患者PCI术后均口服阿司匹林（沈阳奥吉娜药业有限公司，国药准字H20065051）治疗，每次100 mg，每天1次。A组口服替格瑞洛（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20193177）治疗，每次45 mg，每天2次，持续用药6个月。B组口服替格瑞洛，每次90 mg，每天2次，持续用药6个月。C组口服氯吡格雷（乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116）治疗，每次75 mg，每天1次，持续用药6个月。

1.4 观察指标 ①比较3组治疗前及治疗7 d后ADP抑制率，采用血栓弹力图测定；②比较3组治疗前及治疗7 d后血小板最大聚集率（MAR），采用PL-12血小板连续检测法测定；③比较3组治疗前及治疗7 d后最大血凝块强度（MAADP），采用血栓弹力图测定；④术后随访1年，比较3组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，行t检验，多组间比较行单因素方差分析，两两比较行LSD-t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组MAR变化比较 治疗前，3组MAR比较差异无统计学意义；治疗7 d后，3组MAR均较治疗前降低，且A组、B组低于C组（P＜0.05），A组MAR与B组比较差异无统计学意义，见表1。

表1 3组MAR变化比较（±s，%）Table 1 Comparison of MAR changes among three groups(±s,%)

表1 3组MAR变化比较（±s，%）Table 1 Comparison of MAR changes among three groups(±s,%)

组别A组B组C组F值P值例数26 26 26治疗前73.58±8.11 71.74±7.24 73.21±8.33 0.394 0.676治疗7 d后32.85±5.12 30.12±4.35 48.96±6.11 98.038＜0.001 t值22.567 25.126 11.969 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 3组ADP抑制率比较 治疗前，3组ADP抑制率比较差异无统计学意义；治疗7 d后，3组ADP抑制率均较治疗前升高，且A组、B组高于C组（P＜0.05），A组ADP抑制率与B组比较差异无统计学意义，见表2。

表2 3组ADP抑制率比较（±s，%）Table 2 Comparison of ADP inhibition rate among three groups(±s,%)

表2 3组ADP抑制率比较（±s，%）Table 2 Comparison of ADP inhibition rate among three groups(±s,%)

组别A组B组C组F值P值例数26 26 26治疗前30.25±5.16 32.42±6.11 31.12±5.75 0.959 0.388治疗7 d后72.58±8.10 74.69±8.87 42.62±9.33 108.487＜0.001 t值22.474 20.011 5.351 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 3组MAADP变化比较 治疗前，3组MAADP比较差异无统计学意义；治疗7 d后，3组MAADP较治疗前降低，且A组、B组低于C组（P＜0.05），A组MAADP抑制率与B组比较差异无统计学意义，见表3。

表3 3组MAADP变化比较（±s，%）Table 3 Comparison of MAADP changes among three groups(±s,%)

表3 3组MAADP变化比较（±s，%）Table 3 Comparison of MAADP changes among three groups(±s,%)

组别A组B组C组F值P值例数26 26 26治疗前71.20±8.10 73.24±8.96 72.33±7.85 0.939 0.677治疗7d后31.20±5.33 29.68±4.85 44.20±6.11 55.654＜0.001 t值21.035 21.801 14.419 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 两组不良反应发生情况比较 所有患者住院或门诊随访1年，均无恶性心律失常、心肌梗死、心力衰竭、死亡等事件发生；B组中4例分别于PCI术后5、7、8、12个月出现再发不稳定型心绞痛，证实为支架内严重狭窄，再次行血运重建治疗；B组发生微小出血3例，其中牙龈出血1例，自行好转，另出现皮肤瘀斑2例，将替格瑞洛减量至每次45 mg后瘀斑逐渐消退；A组术后5个月牙龈出血1例，自行好转；C组于术后6个月出现牙龈出血2例，2例分别于术后4、7个月出现轻微皮肤瘀斑。

3 讨论

目前，对于冠心病患者，PCI术后通常需治疗并降低血栓风险，即使用阿司匹林与P2Y12受体抑制剂进行双联抗血小板治疗，以降低术后心血管事件发生率，但会增加出血风险，而如何平衡血栓事件和出血风险是当前研究的热点[5]。

老年患者身体机能衰退，肾脏承受及代谢能力减弱，药物耐受性差，PCI术抗血小板治疗易产生出血风险[6]。陈雪[7]研究指出，45 mg与90 mg替格瑞洛抗血小板作用相当，均优于75 mg氯吡格雷。而陈夏欢等[8]研究发现，低剂量替格瑞洛能降低老年冠心病患者出血风险，且未增加心血管事件发生率。提示小剂量替格瑞洛可能获益更大。氯吡格雷通过肝细胞色素P450酶，转换为活性代谢产物，进而产生抗血小板聚集作用。P4502C19是氯吡格雷活性代谢的关键，而亚洲人群P4502C19位点突变率普遍偏高，造成氯吡格雷代谢率降低，难以对血小板功能产生强效抑制作用[9]。替格瑞洛是一种新型血小板聚集抑制剂，抗血小板作用机制与氯吡格雷不同，能直接作用于P2Y12受体拮抗剂，无需肝脏代谢活化，不受P4502C19基因多态影响，其代谢产物活性度较高，停药后可快速恢复血小板功能，具有迅速、高效等特点，并能可逆地对ADP介导的血小板聚集发挥强效抑制作用[10]。目前指南推荐，每次90 mg，每天2次替格瑞洛优于每次75 mg，每天1次氯吡格雷，但出血风险可能较高。考虑到不同种族人群、不同年龄对替格瑞洛活性代谢产物表达不同，且出血等并发症倾向不同，故老年冠心病患者选取合适剂量替格瑞洛治疗尤为重要。本研究结果表明，治疗7 d后，3组MAR、MAADP较治疗前降低，ADP抑制率较治疗前升高，且A组、B组MAR、MAADP低于C组，ADP抑制率高于C组（P＜0.05），而A、B组MAR、MAADP、ADP抑制率比较差异无统计学意义，可见不同剂量替格瑞洛抗血小板作用相当，且均优于氯吡格雷。此外，PCI术后随访1年，3组均无恶性心律失常、心肌梗死、心力衰竭、死亡等事件发生，其中B组2例分别在术后4、7个月出现不同程度皮肤瘀斑，通过减少替格瑞洛剂量至每次45 mg后瘀斑逐渐消退，表明低剂量替格瑞洛有助于减轻出血症状，降低出血风险，且不增加心血管事件。

综上所述，每次45 mg替格瑞洛抗血小板作用与每次90 mg替格瑞洛疗效相当，优于每次75 mg氯吡格雷，但低剂量替格瑞洛能降低出血风险，不增加心血管事件。