药物性肝损伤患者临床特点及预后分析*

管海燕，杨文斌

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指因各类化学制剂、生物制剂、中成药、保健药物、膳食添加剂及其代谢产物诱发的急性或慢性肝损伤。DILI可由一种或多种药物联合使用所引起，是一个重要的健康问题[1-4]。在过去10年里，DILI在世界范围内的发病率稳步上升[5-8]。考虑到DILI病例漏报和诊断困难，DILI实际发病率可能更高。DILI的不同临床表现使诊断变得复杂，这是由于个体差异或特殊的药物反应造成的。研究报道称DILI的发生及其严重程度与个体的遗传因素、免疫和代谢功能有关[9-11]。另外，致病药物本身的特性也可能与DILI的发生有关，包括用药剂量、亲脂性和肝脏代谢功能等[11-13]。本研究回顾分析了我院诊治的DILI患者的临床资料，以总结其临床特点及其发生的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年1月～2019年12月我院诊治的DILI患者164例，男性58例，女性106例；平均年龄为(49.0±13.2)岁。DILI诊断符合2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制定的《药物性肝损伤诊治指南》[14]。排除标准：合并其他类型的肝病，如病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、代谢性肝病和非酒精性脂肪性肝病；伴有EB病毒、巨细胞病毒或人类免疫缺陷病毒感染；肝脏恶性肿瘤；合并心脏、肺或肾脏等器质性病变。本研究经我院医学伦理委员会批准通过。

1.2 资料收集 收集临床资料，包括年龄、性别、基础疾病、应用药物种类、血清化验指标、DILI临床分型、临床结局等；使用日本奥林巴斯公司生产的AU5800系列全自动生化分析仪检测血生化指标；按照《药物性肝损伤诊治指南》临床分型标准，将DILI分为三型：肝细胞型，ALT≥3×正常值上限(ULN)，且R≥5【R=(ALT实测值/ALT ULN)/( ALP实测值/ALP ULN)】；胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2 < R < 5。预后结局包括治愈(临床症状体征完全消失或明显改善，肝功能恢复正常)、好转(临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降)、无效(临床症状体征无改善，肝功能指标无明显改善或加重)和死亡。

2 结果

2.1 各型DILI患者临床资料比较 本组DILI患者被诊断为肝细胞型97例，胆汁淤积型24例，混合型43例。各临床分型DILI之间年龄、血清ALT、AST、TBIL和ALP水平差异具有统计学意义(P<0.05)，而性别、致病药物种类和预后结局等差异不具有统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 各型DILI患者临床资料比较

2.2 各种致病药物导致的DILI患者临床资料比较 本组由西药导致的DILI患者45例，中成药106例，中西药导致的13例。不同药物导致的DILI患者之间年龄、血清ALT、AST、ALP和TBIL等差异具有统计学意义(P<0.05)，而三组性别、临床分型和预后结局等差异不具有统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 不同药物导致的DILI患者临床资料比较

2.3 不同预后患者临床资料比较 本组DILI患者痊愈141例，未痊愈23例。不同预后患者性别、AST、AST、ALP和TBIL及临床分型和致病药物等差异具有统计学意义(P<0.05)，而年龄无统计学差异(P>0.05，表3)。

表3 不同预后患者临床资料比较

3 讨论

目前，有关DILI的致病机制尚无定论，多数学者认为DILI与药物代谢异常、药物本身介导的免疫反应和个体肝药酶的遗传多态性有关，其他致病因素包括反应性代谢物的形成、氧化应激、内质网应激、线粒体损伤、DNA损伤、表观遗传修饰或胆汁酸分泌抑制等均可能发挥作用[15-17]。固然，DILI的致病因素和致病机制较为复杂，但有关该病的临床特点及影响发生的因素研究已广泛开展。

本研究通过总结分析DILI临床分型、致病药物种类和预后结局，比较了不同亚组间各项资料的差异，试图分析影响DILI发生的因素。首先，比较肝细胞型、胆汁淤积型和混合型DILI患者的临床资料发现，肝细胞型患者往往年轻，同时肝细胞型患者血清ALT和AST均显著高于另外两种类型，表明该型患者肝功能损害以细胞膜损害为主。ALP主要参与成骨作用、胆小管、肠粘膜、肾小管等的物质的吸收和运转，为反映肝外胆道梗阻、肝内占位性病变和骨相关疾病的重要指标。我们的研究结果发现肝细胞型患者该指标显著低于较另外两型。接着分析不同致病药物导致的DILI患者的临床资料，结果提示中成药更容易引起高胆红素血症，使用过量或非指证用药均可能引起肝功能损伤。基于国内患者药物种类使用的实际情况，对于年龄较大的患者，需要药物进行治疗时，会更倾向于服用中成药，这也是今后临床实践中需要注意的。最后，我们比较了痊愈与未痊愈患者的临床资料，发现男性DILI患者肝功能更不容易恢复。有研究认为血清ALP和凝血酶原时间活动度是反映DILI不同预后的指标。有人认为西药和中成药导致DILI的发病机制可能是相同的[18]。国内外有关DILI致病药物种类可能存在较大的差异，本研究未进一步分析各类药物成分在发病中的作用。有研究表明抗结核药物、抗生素、非甾体类抗炎药、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、抗甲状腺药物和免疫调节剂是引起DILI的常见药物种类，其中抗结核药物是国内最常见的引起DILI的病因，不同的是欧美国家则以非甾体类抗炎药最为常见[19]。中成药和西药引起DILI发生的机制均较为复杂，两种致病药物种类所致的DILI的临床特点也可能存在明显的差异，例如患者性别、DILI分型和预后等，均需要在今后更大样本量的前瞻性研究加以验证[20]。

综上所述，DILI的发生与致病药物种类有关，可造成不同的肝损伤临床类型。肝损伤程度严重的DILI患者临床预后较差。本研究未讨论基础疾病对DILI临床分型和预后的影响。由于DILI是排他性诊断，临床资料的收集需要更严格的筛查和分类，才能获得更为准确的临床资料，便于进一步研究。在DILI发生后，临床处理措施也可能直接影响预后，这些都是需要认真研究和规范的。