夜间加餐对肝硬化患者影响的Meta分析

谭风雷，吴亮亮，邓泽润，徐 峥，张 洁，张跃新

肝硬化(liver cirrhosis, LC)已成为世界范围内发病率和死亡率较高的严重健康问题[1]。LC患者出现不同程度的肝功能不全，常伴有各种代谢和营养紊乱、蛋白质合成功能下降等蛋白质-能量营养不良(protein-energy malnutrition, PEM)。若LC患者营养状况控制不佳，有可能增加患者住院率、感染、肝性脑病甚至出现肌少症风险，严重影响患者生活质量和预后。目前，尚无对肝硬化营养不良患者有具体的营养指导方案。有研究表明，推荐LC患者一种晚间加餐(energetic effects of late evening snack，LES)，以改善营养状态。LES具有多种生理学效应，如抗高血压、抗肥胖和抗健忘症等，它有助于维持LC更高的健康相关生活质量(health-related quality of life, HQOL)[2]。通过在睡前为LC患者提供LES，以提供足够的蛋白质和热量，可以减少清晨饥饿时蛋白质作为能量的消耗，降低脂质氧化，改善氮平衡，并逆转肌肉减少症[3]。本研究采用 Meta 分析法评价了LES对LC患者的疗效和安全性，以期为营养不良患者治疗选择提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 标准 纳入标准：①夜间加餐与非夜间加餐或夜间加餐前与夜间加餐后的比较；②研究人群为肝硬化患者，有Child-Pugh分级资料；③有或部分有血清白蛋白水平(ALB)、前白蛋白(PAB)、胆碱酯酶(CHE)、血红蛋白(HB)、总胆红素(TBIL)、呼吸商(RQ)、碳水化合物氧化率(CHO%)、蛋白质氧化率(PRO%)和脂肪氧化率(FAT%)。排除标准： ①干预方式不是夜间或者睡前进食或者不是肠内营养的研究；②重复发表的文献；③无法提取完整数据的文献或综述。

1.2 检索策略 检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库，结合手工检索，2000年1月～2020年8月发表的论文。中文检索词包括肝硬化、夜间加餐、晚间小吃、睡前小吃等。英文检索词包括“cirrhosis”，“liver cirrhosis”“hepatic cirrhosis”， “nocturnal nutrition supplementation”,“nocturnal snack”,“evening snack”,“nocturnal meal”, “bedtime snack”。

1.3 文献筛选、数据提取和纳入研究的偏倚风险评估 应用Cochrane Collaboration评估偏差风险的工具评估随机对照试验(RCT)方法学的质量，应用定量研究的质量评估工具评估对照研究和非随机试验研究(非RCT)的质量。评估选择偏差、绩效偏差、检测偏差、报告偏差、研究设计、混杂因素、盲法、数据收集方法和随访偏倚。

1.4 统计分析 应用Review Manager软件5.3(RevMan 5.3)分析数据。采用I2测试评估研究之间的异质性。当I2>50%时，表明存在显著的异质性，采用随机效应模型评估；当I2<50%时，表示无显著的异质性，则采用固定效应模型分析。对于连续性数据变量，对平均差(MD)或标准化平均差(SMD)以95%置信区间(CI)表示。SMD用于解释所包含研究中测量方法或单位的差异。进行亚组分析以确定不同LES配方的效果。

2 结果

2.1 文献检索结果 我们最初使用上述搜索策略确定了418篇出版物，其中404篇文章不符合纳入标准被排除。本研究共纳入14项研究[4-17]，其中9篇为中文文献，5篇为外文文献。偏倚风险评估显示，大多数研究质量中等。

2.2 ALB分析 有13项研究评估了给予LES后血清ALB的变化。这13项研究之间存在异质性(I2=95%)，采用随机模型分析。汇总结果表明，LES干预2～48周后，ALB从基线开始增加(MD=3.84，95%CI：1.46～6.23，P=0.002，图1)。我们分析了高蛋白或支链氨基酸(branched chain amino acid，BCAA)和碳水化合物对ALB的影响。在14项研究中，有7项给予高蛋白或BCAA，6项给予碳水化合物，其他为包括各种营养素的混合物。采用具有明显异质性的随机效应模型(I2=100%)分析，结果表明，富含优质蛋白质和氨基酸的LES能提升ALB水平(MD=5.68，95%CI:1.78～9.59，P=0.004)。

2.3 PAB 在14项研究中有8项报导了PAB。LES之前与LES之后的比较包括398例参与者。但是，这些试验之间存在统计学异质性(I2=98%)。使用随机效应模型分析，结果表明PAB比基线水平增加(SMD=3.87，95%CI：2.14～5.61，P<0.0001)。

2.4 CHE LES之前与LES之后的比较包括总共366例参与者。使用随机效应模型是因为这些研究之间存在非常显著的统计学异质性(I2=100%)，经过一段时期的LES后发现CHE较基线水平增加(SMD=0.95，95%CI：0.04～1.87，P=0.04)。

2.5 HGB 在14项研究中，有4项研究了HGB。 LES之前与LES之后的分析包括219例参与者。在这些研究中没有观察到统计学异质性(I2=0%)，使用固定效应模型进行分析。汇总的数据表明，在LES干预后，HGB较基线水平增加(MD=4.41，95%CI：0.001～8.82，P=0.05)。

图1 LES对肝硬化营养不良患者ALB的影响

2.6 TBIL 在10项研究中检查了TBIL。 LES前与LES后的分析包括342例参与者。这些研究之间存在相当大的异质性(I2=99%)。使用随机效应模型分析发现，与基线比，LES干预后TBIL有所下降(MD=-22.62，95%CI：-40.63～-4.62，P=0.01)。

2.7 RQ 6项研究报告了RQ数据。这些研究之间存在异质性(I2=100%)。经随机效应模型分析，在LES干预1～12 w后，RQ增加(MD =0.17，95%CI：-0.02～0.36，P=0.08)。

2.8 脂肪、蛋白质和碳水化合物氧化率 包括223例参与者的5项研究报告了LES对底物氧化的影响。使用随机效应模型是因为统计异质性在蛋白质氧化率(I2=96%)和脂肪氧化率(I2=62%)方面很显著，而碳水化合物氧化率(I2=34%)无显著异质性，使用固定效应模型。摄入LES后，蛋白质氧化速率的MD呈下降趋势(MD=-4.07，95%CI：-7.22～-0.91，P=0.01)，碳水化合物的利用显著增加(MD=8.47，95%CI:7.51～9.43，P<0.00001)，脂肪氧化显著降低(MD=-4.88，95%Cl:-7.73～-2.02，P=0.0008)。结果表明，LES治疗后LC患者的分解代谢状态有所改善。

3 讨论

肝脏在许多营养元素(碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素和矿物质)的代谢过程中起着中心作用。随着慢性肝病的进展，这些营养元素的代谢逐渐受到干扰。在LC患者中发现了特征性的代谢改变，包括蛋白质能量营养不良、肝糖原储存减少、肝糖原分解受损和脂肪氧化增加等[18,19]。

给予LC患者LES可以改善蛋白质代谢，增加蛋白质合成，改善肝功能。Meta分析显示，血清白蛋白、前白蛋白和胆碱酯酶水平随着LES治疗而显著升高，这些生物标志物反映了肝细胞的合成代谢。据报导，胆碱酯酶活性对估计LC患者的预后具有重要的临床意义[20]，血清白蛋白能更好地评估营养不良。14项研究中检查了TBIL、CHE、血清白蛋白水平，在为LC患者提供LES治疗后与基线相比，这些指标都有所改善，说明睡前加餐可以改善LC患者的营养状态。蛋白质能量营养不良是LC患者的常见特征[21]。支链氨基酸(BCAA)不仅是能量产生的底物，也是骨骼肌中蛋白质合成和氨解毒的底物[22，23]。夜间补充BCAA作为蛋白质合成的底物和蛋白质合成的重要调节因子可有效改善氮平衡，最终获得更好的临床效果。BCAA补充剂的大规模临床试验已经证明，它不仅能改善营养状况，还能改善LC患者的预后。

LC是处于一种加速饥饿状态，其特征是在禁食状态下，主要能量来源从葡萄糖变为脂质。由于肝糖原减少，LC患者的脂肪氧化和糖异生率增加，而与正常人相比，这些患者的葡萄糖氧化和糖原分解率降低，因此建议肝硬化患者在睡前或夜间吃零食，以缩短隔夜禁食时间。我们的Meta分析也显示碳水化合物氧化和脂肪氧化都有显著的改善。LES降低了LC患者的夜间分解代谢状态。补充碳水化合物(例如饭团、面包、口服葡萄糖)和支链氨基酸可改善LC患者的能量代谢。

通常，LC患者糖耐量受损。多项研究表明，给予LES 1周可改善LC患者的能量营养不良和葡萄糖耐量。给予失代偿期LC患者补充BCAA可以改善胰岛素抵抗。日本的一项研究报告了联合应用α-葡萄糖苷酶抑制剂和LES可以改善糖耐量和能量代谢。75 g口服葡萄糖耐量试验是用于评估LC患者的糖耐量的试验，能确定哪些患者最适合LES摄入的必要条件。给予肝硬化营养不良患者适当的营养支持可改善肝功能和能量代谢，减少患者并发症和住院次数，提高生存率。在2019年，中华医学会肝病学会和中华医学会消化病学会建议肝硬化患者应将其膳食摄入量分为每天4至6餐，包括LES，提倡LC患者每天摄入30～35 kcal.kg-1能量的日常饮食。综上分析，给予LES治疗肝硬化营养不良可能需要高度个性化和专业化的管理[3]。

在这项Meta分析中有几个局限性需要考虑。首先，Meta分析中包含的大多数研究都是单中心研究。此外，一些研究中的样本量很小。还有这些研究是具有高度异质性的。由于缺乏足够详细的数据，无法进行按年龄、性别和不同Child-Pugh分级进行的亚组分层分析，这可能导致异质性放大。这些因素可能会引入一个偏差因素，并影响Meta分析的结果，需要更多前瞻性的多中心观察研究来证实我们的发现。

Meta分析表明LES能够显著改善LC患者的营养不良和纠正异常的能量代谢。然而，有限的数据表明，它在不显著降低血清转氨酶水平的情况下，对肝实质没有损害。基于这些结果，LES应该被认为是LC患者适当的营养支持方法。