劳拉西泮与奥沙西泮治疗酒精性肝病并发酒精戒断综合征患者临床疗效对比研究

刘丽霞，林应源，李华敏，蔡水苗

酒精性肝病(alcoholic liver diseases，ALD)是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，表现为恶心、呕吐和肝脏肿大等[1]。严重酗酒可引起肝细胞坏死，甚至肝衰竭[2]。戒酒是治疗ALD最有效的方法，但有些患者由于长期饮酒而对酒精产生依赖，戒酒后会出现幻觉、意识障碍等神经精神症状，称为酒精戒断综合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)，轻度表现为震颤、疲劳、反射亢进和胃肠道症状，严重者可出现癫痫和水电解质紊乱。若不及时处理，可导致死亡或脑损害[3，4]。同时，ALD并发AWS患者严重时会出现消化道出血和腹水等并发症，临床常采用长效苯二氮卓类药物治疗ALD并发AWS患者，而地西泮为临床常见药物，但其起效较慢，且存在呼吸抑制风险，尤其是老年、躯体状况较差或肝功能损害严重者[5]。近年来，短效苯二氮卓类药物逐渐用于AWS患者的治疗，而劳拉西泮和奥沙西泮为临床常用的短效苯二氮卓类药物，主要通过与下丘脑的受体结合使氯通道开放和突触后膜的超极化，抑制中枢神经系统和骨骼肌活动，并具有镇静、抗焦虑和抗惊厥作用[6，7]。为进一步比较劳拉西泮和奥沙西泮的疗效，本研究将两者应用于治疗ALD并发AWS患者，观察了疗效情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年11月～2020年11月我院诊治的ALD并发AWS患者127例，男性120例，女性7例；年龄为30～60岁，平均年龄为46.56±5.34岁；酗酒史为5～15年，平均为9.26±2.64年。诊断符合《酒精性肝病诊疗指南》[8]和《中国神经疾病分类与诊断标准》[9]中相关诊断标准。纳入标准：(1)年龄30～60岁；(2)饮酒史>5年，且每日摄入乙醇量>80 g，血清病毒标记物检查为阴性。排除标准：(1)存在器质性疾病；(2)有病毒性、自身免疫性或药物性肝损伤因素导致的肝病者；(3)对所研究药物过敏者。患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 采用随机数字表法将患者分成两组，给予所有患者补充维生素、护肝、补液和纠正电解质紊乱等常规对症治疗。在对照组，给予劳拉西泮(华中药业股份有限公司，国药准字H20052311)2 mg口服，4次/d，1～3 d。自第4 d开始，给予2 mg口服，3次/d。第5 d，2 mg，2次/d，第6 d，2 mg，1次/d，第7 d，1 mg，1次/d，第8 d，停止应用；在观察组，给予奥沙西泮(北京益民药业有限公司，国药准字H11020893)30 mg口，4次/d，1～3 d。第4 d，30 mg，3次/d。第5 d，30 mg，2次/d。第6 d，30 mg，1次/d。第7 d，15 mg，1次/d。第8 d，停止应用。

1.3 量表评估 应用酒精戒断综合征评定量表(alcohol withdrawal syndrome scale，AWSS)[10]评估临床症状，共分为五级评分法，包括7个条目，每个条目评分为0～4分，得分越高，症状越严重；采用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)[11]评估焦虑症状，有20个项目，4级评分，焦虑总分低于50分为正常，50～60分为轻度焦虑，61～70分为中度焦虑，70以上为重度焦虑。

1.4 疗效判定标准[10]显效：症状消失，AWSS和SAS评分降低≥90%；有效：症状改善，AWSS和SAS评分降低≥50%；无效：症状无改善，且AWSS和SAS评分未降低。

1.5 临床检测 采用ELISA法检测血清HA、LN、PC-Ⅲ和IV-C水平。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，无显著性差异(P>0.05，表1)。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床疗效比较 观察组治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组临床疗效(%)比较

2.3 两组AWSS和SAS评分比较 治疗前，两组AWSS和SAS评分比较无显著性差异(P>0.05)；在治疗结束时，观察组AWSS和SAS评分显著低于对照组(P<0.05，表3)。

表3 两组AWSS和SAS评分比较

2.4 两组肝功能指标变化比较 治疗前，两组肝功能指标无显著性差异(P>0.05)；在治疗结束时，观察组血清ALT、AST、GGT、TBIL和ALP水平显著低于对照组 (P<0.05，表4)。

表4 两组肝功能指标比较

2.5 两组血清肝纤维化指标比较 治疗前，两组血清HA、LN、PC-Ⅲ和IV-C水平比较无显著性差异(P>0.05)；在治疗结束时，观察组血清HA、PC-Ⅲ和IV-C水平显著低于对照组(P<0.05，表5)。

表5 两组血清肝纤维化指标比较

2.6 两组不良反应发生情况 在应用药物治疗期间，两组少数患者出现嗜睡、出汗等不适感觉，未影响治疗。

3 讨论

近年来，随着国民经济水平的提高，ALD和AWS发病率日渐增加[11，12]。戒酒是治疗ALD的有效方法，但部分患者对酒精产生了一定的依赖性，戒酒会出现神经精神症状[13]。有研究报道显示，约10%～15%AWS患者有焦虑情绪，且戒酒后较长时间内仍继续存在[14]。多数学者认为，AWS的神经精神症状可能是由于酒精在短时间内释放并刺激大脑，降低了大脑组织c -氨基丁酸(GABA)的抑制作用，并激活交感神经系统[15,16]。若不及时治疗，其病死率可达35%。因此，及时有效的治疗具有重要的意义[17]。

目前，临床上多采用苯二氮卓类药物地西泮作为一线治疗药物，后者通过与中枢抑制神经元γ-GABA能神经末梢的突触后膜上的苯二氮卓类受体结合，引起下游CI-通道开放，抑制中枢神经系统活性。但临床研究显示，地西泮可引起过度镇静，尤其是老年、躯体状况较差或肝功能损害严重者。近年来，短效苯二氮卓类药物逐渐用于治疗AWS患者。奥沙西泮和劳拉西泮为临床常用药物，两者均可通过苯二氮草受体复合物上的苯二氮草与体内γ-GABA门控氯通道部位结合，通过GABA调节通道增加氯通道活性和增强GABA抑制作用，对以杏仁核为中心的神经元活性具有抑制作用。其中劳拉西泮属短至中等半衰期的苯二氮卓类药，半衰期为 10～20 h，重复给药蓄积作用甚小[18]。奥沙西泮为地西泮的活性代谢产物，具有抗惊厥和焦虑等功效，3 h达血药峰值，与血浆蛋白广泛结合。主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，不易蓄积，不会产生镇静过度，且对肝功能的影响较小，更适用于老年或伴有肝脏疾病的患者[19]。本研究结果显示，观察组治疗有效率为96.9%，显著高于对照组的81.0%，说明奥沙西泮较劳拉西泮疗效更佳，分析其原因可能为，奥沙西泮不易产生药物蓄积，且受年龄和肝功能影响小。因此，疗效更佳。同时本研究发现，治疗后观察组AWSS和SAS评分显著低于对照组，说明奥沙西泮对改善ALD并发AWS患者症状和焦虑情绪疗效更佳，考虑与奥沙西泮作用时间短和代谢简单和不易蓄积等特点有关。同时研究发现，观察组血清ALT、AST、GGT、TBIL和ALP水平显著低于对照组，说明奥沙西泮对肝功能的影响较小。本研究进一步揭示了奥沙西泮进入人体后主要与血浆蛋白结合，游离型奥沙西泮直接与葡萄糖醛酸共价结合后经肾脏排出，其血浆清除率和代谢过程迅速，因此奥沙西泮在体内的代谢过程受年龄和肝功能的影响较小。血清HA、PC-III和IV-C水平是反映肝组织纤维化程度的指标。本研究发现，治疗后观察组血清HA、PC-Ⅲ和IV-C水平显著低于对照组，提示奥沙西泮可有效阻止ALD并发AWS患者肝纤维化进展。研究还发现，两组不良反应发生率均较低，提示临床应用安全。由于奥沙西泮半衰期较短，不会产生镇静过度，其安全性更高。

综上所述，应用奥沙西泮治疗可改善ALD并发AWS患者临床症状和焦虑情绪，促进肝功能恢复。由于奥沙西泮可抑制呼吸，因此禁用于慢性阻塞性肺疾病患者。该药对胆碱能神经有抑制作用，因此对于闭角型青光眼患者也应谨慎应用。由于ALD患者包括了从脂肪肝到肝硬化的广泛人群，可能存在选择偏倚。ALT患者的基础疾病情况可能不同，劳力和经济状况也可能不同，都会影响对治疗结果的观察。