枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的效果

李秋菊

北京市仁和医院儿科，北京 102600

呼吸暂停是新生儿常见的危重情况之一，指呼吸停止超过20 s 或少于20 s， 但伴有血氧饱和度降低和（或）心动过缓。 胎龄越小、体质量越低，发病率越高， 发病率为20%～30%， 极低出生体质量儿可达50%，超低出生体质量儿可达90%～100%。 目前，我国将胎龄在37 周(259 d)以下的新生儿称为早产儿。 早产儿发育不完全，体质量轻，很多器官发育不够成熟，特别是呼吸系统发育不充分，早产儿呼吸暂停发生率较高。 频繁地反复呼吸暂停会导致脑损伤、严重的预后、死亡或严重的神经后遗症。为保证治疗安全，应选择安全性高、疗效显著的药物进行对症治疗。 在早产儿呼吸暂停治疗中， 通常使用茶碱类药物来治疗，但由于这种药物的血药浓度范围较小，容易导致早产儿药物中毒。它更容易导致早产儿的各种药物不良并发症[1]。 因此，需要探寻更安全有效的治疗药物。 枸橼酸咖啡因是临床治疗早产儿呼吸暂停的新型药物，为了证实其疗效，该研究选择该院2019年1月—2020年1月早产儿呼吸暂停患儿共80 例， 按照数字表法随机分两组，对照组的患儿给予氨茶碱治疗，观察组给予枸橼酸咖啡因治疗，分析枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择该院80 例早产儿呼吸暂停患儿， 采用数字表随机分两组，每组40 例。 所有婴儿胎龄均小于37周，均符合《诸福棠实用儿科学》[2]中呼吸暂停的相关诊断标准。 撤除呼吸机后呼吸骤停超过20 s，并伴有心率减慢，无继发性呼吸暂停；无窒息、败血症等相关疾病；所有家长均签署知情同意书。 对照组男28 例，女12 例；胎龄29～34 周，平均（31.21±2.21）周；体质量1.4～2.4 kg，平均（1.89±0.42）kg；出生时Apgar 评分7～10 分，平均（8.51±1.41）分。 观察组男29 例，女11 例；胎龄29～34 周，平均（31.21±2.13）周；体质量1.3～2.5 kg，平均（1.87±0.51）kg；出生时Apgar 评分7～10 分，平均（8.57±1.42）分。 两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 该研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

观察组和对照组置于新生儿保温箱密切监测生命体征， 护士根据实际情况给予肠外营养合理喂养，保持内环境稳定。当早产儿出现呼吸暂停的首发症状时，护士及时给早产儿足底刺激、背部支撑、氧疗等，以保持呼吸道通畅。观察组给予枸橼酸咖啡因注射液(国药准字H20183216) 静脉滴注，1 次/d。 首次使用20 mg/kg 后，第2 天使用5 mg/kg，维持剂量至患儿7 d内无呼吸暂停症状。 对照组给予氨茶碱注射液(国药准字H22024765) 静脉注射，每12 小时1 次， 首次5 mg/kg，然后减至2 mg/kg。 如果频繁发生呼吸暂停，剂量增加到3 mg/kg，用药时间增加到每8 小时1 次，治疗后7 d 即可停药，无呼吸暂停症状。

1.3 观察指标

比较两组治疗前后患儿氧合情况以及PH、 氧分压以及二氧化碳分压、总有效率、不良反应的发生率。

1.4 疗效判定标准

显效：治疗24 h 后呼吸暂停症状得到控制，无呼吸暂停和呼吸节律恢复正常；有效：治疗48 h 后呼吸暂停次数明显减少(<3 次/d)， 呼吸节律基本恢复正常；无效：治疗48 h 后仍有反复呼吸暂停(≥3 次/d)，需机械通气或正压通气维持呼吸。 总有效率=显效率+有效率[2]。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计量资料用（±s）表示，比较采用t 检验；计数资料采用频数或率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组氧合情况以及pH、 氧分压以及二氧化碳分压比较

治疗前，两组患儿氧合情况以及pH、氧分压及二氧化碳分压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组氧合情况以及pH、氧分压以及二氧化碳分压均改善，观察组氧合情况以及pH、氧分压显著高于对照组，二氧化碳分压显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 治疗前后两组患儿氧合情况及pH、 氧分压及二氧化碳分压比较（±s）

表1 治疗前后两组患儿氧合情况及pH、 氧分压及二氧化碳分压比较（±s）

组别时间氧合指数（%）pH 氧分压（mmHg）二氧化碳分压（mmHg）观察组（n=40）对照组（n=40）治疗前治疗后治疗前治疗后257.25±15.28 372.19±28.25 257.12±15.12 334.21±22.21 7.11±0.21 7.38±0.40 7.12±0.21 7.22±0.21 46.21±6.91 71.67±7.21 46.78±6.52 65.21±7.21 51.25±3.12 40.19±2.01 51.22±3.67 45.21±2.56

2.2 两组患儿总有效率比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=8.538,P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患儿总有效率比较

2.3 两组患儿不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.501,P＜0.05）。 见表3。

表3 两组患儿不良反应发生率比较

3 讨论

新生儿呼吸暂停是临床上非常常见的新生儿不良事件，主要指新生儿呼吸暂停时间超过20 s。 新生儿的血氧饱和度和肌张力会降低。由于早产儿的生理发育不完全，因此更容易发生呼吸暂停[3]。如果儿童的呼吸状况得不到改善，很容易导致儿童低氧血症和心率减慢。继发性呼吸暂停可导致新生儿缺氧缺血性脑病，严重者甚至可导致呼吸畸形。 新生儿特别是早产儿，由于呼吸中枢发育不成熟，无法对来自呼吸系统的反射信号产生完全正常的反应，或者反应信号难以完全传递到呼吸系统，导致呼吸中枢不能充分刺激呼吸系统肌肉产生呼吸运动。 尤其是早产儿的呼吸中枢、延髓和脑干对抑制性刺激特别敏感。正常情况下，可以刺激呼吸的刺激，如缺氧、感染和发烧，可能会对早产儿造成抑制性刺激，导致呼吸中枢抑制，最终导致呼吸暂停。 除大脑和呼吸中枢发育不成熟外，参与调节呼吸运动的化学感受器和肺伸展感受器功能障碍也可能参与呼吸暂停的发生。 早产儿呼吸动力弱，气道阻力高，肺表面活性物质不足，常导致呼吸浅而不规则。 因此，呼吸暂停主要见于早产儿，胎龄越小，出生体质量越轻，发病率越高[4-5]。

药物治疗无效时可以使用持续气道正压通气(CPAP)和机械通气，但费用昂贵，设备和技术不易获得，难以在基层开展。 传统的中枢兴奋剂(可拉明和洛贝林)因其对新生儿的不良反应和疗效较差，在儿科已被淘汰。氨茶碱可直接刺激呼吸中枢或增加呼吸中枢对CO2的敏感性，增加呼吸频率，减少呼吸暂停发作。 其机制是由于磷酸二酯酶被抑制，cAMP 和儿茶酚胺水平升高，但氨茶碱的有效血药浓度接近中毒血药浓度，综合医院难以开展血药浓度监测，因此不良反应较多。如心动过速、低血压、易怒、抽搐、高血糖和消化道出血，现在对新生儿呼吸暂停和呼吸衰竭的治疗也非常谨慎[6-7]。

枸橼酸咖啡因和氨茶碱都属于甲基黄嘌呤类药物。 其医学原理是，其可以通过增加化学感受器对二氧化碳的敏感性和神经呼吸的推动力来刺激呼吸，缓解呼吸抑制，增加膈肌收缩力，减少膈肌疲劳[8]。 其中，枸橼酸咖啡因可通过刺激呼吸中枢、 改善呼吸肌功能来减少呼吸暂停，其对呼吸中枢的刺激效果优于氨茶碱。尤其是其脂溶性较高，通过血脑屏障较快，对氨茶碱不耐受的儿童效果较高，且该药不良反应相对较小[9-10]。

该研究结果显示，观察组总有效率（97.50%）高于对照组（75.00%）（P＜0.05）。 观察组喂养不耐受、电解质紊乱、 胃排空延迟等不良反应少于对照组（P＜0.05）。 主要是因为早产儿呼吸暂停不仅对脑组织造成严重损害，对生命安全构成严重威胁。其主要发病机制为呼吸中枢神经发育不良。 发病后血浆内啡肽浓度明显升高。虽然氨茶碱和枸橼酸咖啡因均为甲基黄嘌呤治疗药物， 其主要作用机制是刺激呼吸中枢机制，提高组织对二氧化碳的敏感性，从而有效缓解呼吸抑制[11-12]。 但氨茶碱治疗窗口较窄，对血药浓度要求较高，但当血药浓度达到一定水平时，会对早产儿造成多种不良反应。 枸橼酸咖啡因作用较快，给药后可在最短时间内分布在脑组织中，使中枢神经系统浓度接近血浆浓度，对腺苷细胞有一定的拮抗作用。 那么细胞表面受体就会受到明显的抑制。 此外，该产品半衰期较长，新生儿肠道吸收率高，对改善呼吸暂停有显著作用[13-14]。 朱乔波等[15]研究显示，枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效（92.4%）高于对照组（74.6%）（P＜0.05），和该研究相似。

综上所述，枸橼酸咖啡因治疗对于早产儿呼吸暂停的效果确切， 可更好改善患儿的血气情况和阳和功能，并减少不良反应的发生，安全性高。