阿达木单抗治疗泛发型环状肉芽肿一例并文献复习

刘承灵 王 睿 周 勇

解放军总医院第一医学中心皮肤科，北京，100089

环状肉芽肿(granuloma annulare, GA)是一类以肤色或红色的环形丘疹、斑块为特征的良性肉芽肿性皮肤疾病，女性发病率稍高于男性[1]。1908年由Graham Little首次较系统的进行描述与总结[2]。环状肉芽肿的治疗方式多样，疗效不一，回顾文献发现运用肿瘤坏死因子抑制剂等的生物制剂治疗环状肉芽肿的案例较少，现报道一例我院使用阿达木单抗治疗泛发型环状肉芽肿的病例。

1 临床资料

患者，男，76岁。因“躯干、四肢泛发性环状红斑、丘疹1年余，加重1个月”入院。患者1年前无明显诱因左大腿伸侧出现数个绿豆大半环形红斑、丘疹，无明显自觉症状。后皮损逐渐增多并融合成环状斑片，向周围扩大并蔓延四肢。表面未见明显破溃、渗出，其上无鳞屑附着。曾于当地医院诊断“湿疹”，行“复方倍他米松注射液”肌肉注射治疗一次，当时皮损部分消退，两周后皮损反复。既往患者体健,家族成员中无类似病史。体格检查:系统检查无明显异常。皮肤科检查:躯干、四肢可见弥漫分布绿豆大半环状边缘隆起性暗红色斑丘疹，境界清楚，无萎缩及瘢痕形成(图1)。实验室及辅助检查:血常规、生化常规、腹部B超、胸部CT检查未见明显异常。 下腹部皮损组织病理示:表皮轻度增生,真皮内见上皮样肉芽肿,中央胶原纤维变性、坏死,肉芽肿周围组织细胞、淋巴细胞浸润,胶原纤维增生,胶原间散在单核细胞浸润(图2)。诊断:泛发型环状肉芽肿。治疗：在签署生物制剂知情同意书，完成生物制剂相关检查后，于第0周给予阿达木单抗注射液80 mg皮下注射、第1、3、5、7、9周给予阿达木单抗注射液40 mg皮下注射治疗。随访3个月后患者皮损基本消退、遗留少量色素沉着。患者无明显不适，皮损无反复。

1a：治疗前躯干、四肢弥漫分布暗红色斑丘疹； 1b：治疗3个月后皮损基本消退

图2 真皮内见上皮样肉芽肿,中央胶原纤维变性、坏死,肉芽肿周围组织细胞、淋巴细胞浸润,胶原纤维增生,胶原间散在单核细胞浸润(HE，2a：×100;2b:×400 )

2 讨论

GA根据皮疹特征主要分为局限型、泛发型以及皮下型，其他还包括较少见的毛囊脓疱性皮疹和斑片状皮疹，其中局限型GA是最常见的类型。任何年龄均可发病，对于儿童患者更易患皮下型GA，泛发型GA更常见于中老年人[3]。

GA的发病机制尚未明确,主要认为GA是一种以Th1型细胞免疫为主的炎症，局部浸润的巨噬细胞、T淋巴细胞以及成纤维细胞释放的干扰素-γ、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、基质金属蛋白酶及其他细胞因子可激发基质的降解及炎细胞的趋化最终导致肉芽肿的形成[4，5]。也有研究认为Ⅲ型免疫反应介导的免疫球蛋白及补体在血管壁的沉积是促进GA发展的重要因素[6]。其他研究认为2型糖尿病、高脂血症、自身免疫性甲状腺炎等疾病以及感染肝炎病毒或HIV病毒可能与环状肉芽肿都有一定关系[7]，使用一些特殊药物如TNF-α抑制剂、干扰素或利尿剂(乙酰唑胺)也可诱发GA的发生[8-10]。

GA是一种肉芽肿性皮肤疾病，其组织病理学特征表现为胶原纤维和弹性纤维局灶变性，黏蛋白沉积，真皮浅、中层血管周围和间质淋巴组织细胞浸润[4]。该病的诊断主要是依据临床表现以及组织病理检查，需要与之鉴别的疾病主要有环状扁平苔藓、体癣、多形红斑等疾病，主要通过组织病理学及实验室检查等手段进行鉴别。

治疗方面，GA的一线治疗方案包括局部糖皮质激素的外用、封包以及皮损内注射[11]。同时根据皮损的严重程度，可大致分为局部治疗和系统治疗。局部治疗包括冷冻、手术切除、划痕、PUVA、UVA1、CO2激光治疗等[12，13]。系统治疗适用于严重病例包括烟酰胺、异维A酸、抗疟药、氨苯砜、环孢素、己酮可可碱等[14-18]。张浩等[19]在儿童泛发型GA中使用羟氯喹联合外用糖皮质激素取得较满意效果，但羟氯喹长期使用需定期检查患儿眼睛、肝肾功能以防止药物不良反应。姜琨等[20]使用刀片划痕疗法治疗局限型GA显示有一定效果，不良反应较少，但对于泛发型GA效果不佳，操作可行性亦不佳。

在生物制剂治疗方面， TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普单抗)最初在治疗类风湿关节炎或银屑病中可导致GA的发病，分析认为在异常的免疫状态下，抗TNF治疗可能会加剧异常T细胞反应进而导致新疾病的发生[8，21-23]。回顾多篇生物制剂治疗GA文献提示大部分GA患者使用阿达木单抗、英夫利昔单抗、依法珠单抗等TNF-α抑制剂可有明显的临床缓解(表1)。其中使用阿达木治疗GA的例数较多，结合已发表文献分析单独使用阿达木单抗治疗GA的临床缓解率较高为86%[26-33]。Fanning等[24]在使用英夫利昔单抗治疗GA效果不佳后改用阿达木单抗，皮损明显好转。只有极少部分患者使用阿达木后皮损有少许色素沉着的不良反应。综上分析阿达木单抗相比与其他类型的TNF-α抑制剂治疗GA疗效较确切，不良反应轻微。机制方面Bürgler等[5]在TNF-α抑制剂治疗GA前后，使用免疫组织化学染色发现治疗后组织中的炎症细胞浸润程度明显降低，CD11+的髓样树突状细胞、M1、M2样巨噬细胞治疗后显著减少。认为髓样树突状细胞、M1、M2样巨噬细胞可产生大量的TNF-α，参与GA肉芽肿的形成，所以使用TNF-α抑制剂可有效治疗GA。

表1 生物制剂治疗GA的临床反应及不良反应总结

本文报道的患者，在前期传统治疗疗效不佳后选择使用阿达木单抗，随访3个月后无明显不良反应，皮损无明显反复，说明阿达木单抗对GA是一种疗效好，安全性高的选择。GA的发病机制尚不明确，在使用生物制剂治疗该疾病的时候应充分评估患者病情，排查潜在感染风险后予以使用，并应长期随访，以记录药物不良反应并及时调整用药方案。