阿达木单抗联合糖皮质激素治疗儿童Stevens-Johnson综合征一例并文献复习

2021-09-17 00:57宋平平朱慧英杜东红施仲香
中国麻风皮肤病杂志 2021年11期
关键词:口唇拮抗剂红斑

臧 箫 宋平平 朱慧英 杜东红 施仲香

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院,山东省皮肤病性病防治研究所),济南,250022

Stevens-Johnson综合征(stevens-johnson syndrome,SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)是以表皮剥脱、黏膜损害为特征的重症药疹,其治疗包括糖皮质激素、人免疫球蛋白、免疫抑制剂、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)拮抗剂、血浆置换等。依那西普、英夫利昔单抗等TNF-α拮抗剂已经应用于治疗SJS/TEN,但是应用于儿童病例较少报道。本文报道一例阿达木单抗联合糖皮质激素治疗Stevens-Johnson综合征的儿童患者,获得良好效果。

1 临床资料

患者,女,6岁。体重24 kg。因“全身散在红斑、水疱伴发热4天”入院。患者4天前因咳嗽口服“小儿化痰止咳颗粒”、“阿莫西林胶囊”后,眼部分泌物增多,后全身出现散在分布的红斑、水疱伴瘙痒、发热,体温最高达39.8℃。当地医院给予“利巴韦林、头孢曲松、帕拉米韦”等药物治疗,效果欠佳。2天前口唇出现红肿、水疱、糜烂,双眼睑水肿,因疼痛而张口困难、难以饮食。既往体健,家族中无类似病史。体格检查:神志清楚,表情痛苦,言语困难。皮肤科情况:全身散在分布大小不一的红斑,边界清楚,部分红斑中央见米粒至黄豆粒大水疱,尼氏征阳性,可见表皮剥脱(图1a)。双眼睑水肿,分泌物增多,眼部黏膜无糜烂。口唇红肿,可见水疱、糜烂,表面大量黄白色分泌物(图1b)。口腔黏膜糜烂,表面见片状白色污物。外阴、肛周红斑、糜烂,表面少量脓性分泌物。皮疹约占体表面积8%。实验室检查:血常规、肝肾功能、血糖、电解质、尿常规、血凝常规无异常。CRP 22.51(0~8.2)mg/L,血沉 28(0~20)mm/h。血清肠道病毒71型、单纯疱疹病毒、EB病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒等的抗体均阴性。甲肝、乙肝、丙肝、HIV、梅毒螺旋体等抗体、TB-IGRA均为阴性。口腔念珠菌检查、口唇细菌培养阴性。组织病理(左上肢)示:表皮坏死,基底细胞液化变性,真皮浅层轻度淋巴样细胞浸润;DIF:表皮细胞间及基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性。符合多形红斑(图2)。根据病史、临床表现及病理检查结果诊断为SJS综合征。入院第一天开始给予甲泼尼龙40 mg/d、人免疫球蛋白(10 g/d×5),一周后仍有少量新发皮损(图3),口唇疼痛剧烈,无法进食、饮水。入院第7天给予皮下注射阿达木单抗(生产厂家:AbbVie Ltd Maidenhead, SL6 4UB, United Kingdom 英国;产品批号:11084XH15)40 mg,第8天红斑颜色开始变淡,水疱干涸结痂,口唇疼痛缓解,可进食、饮水,第10天甲泼尼龙40 mg/d改为32 mg/d,后逐渐减量至停用,第14天给予皮下注射阿达木单抗20 mg,皮疹逐渐完全消退,留有色素沉着斑(图4),第19天出院,后未出现病情反弹。

图1 1a:双眼睑水肿。口唇红肿,可见水疱、糜烂,表面大量黄白色分泌物;1b:全身散在分布红斑、水疱,尼氏征阳性

图3 入院1周后双手有新发红斑、水疱 图4 4a:口唇黏膜痂皮脱落;4b:全身皮损消退,留有色素沉着斑

2 讨论

SJS/TEN是药疹中较严重的类型,发生率低但死亡率高,以广泛的表皮剥脱、黏膜损害及系统受累为特征,皮损呈特征性的靶形损害,可伴有发热等系统症状。几乎所有SJS/TEN患者均出现眼部、口腔及生殖器黏膜受累,眼黏膜受累常与眼干、结膜炎、角膜糜烂、倒睫等后遗症相关,重者可导致失明[1]。

SJS/TEN发生率大约为200~700万人/年,其中SJS约是TEN的三倍[2]。最常引起SJS/TEN的药物有抗惊厥药、别嘌醇、磺胺类药物、抗生素、扑热息痛/对乙酰氨基酚、奈韦拉平、非甾体类抗炎药、造影剂等。SJS/TEN存在一定的遗传相关性,近年来发现中国汉族、泰国、马来西亚及南印度人HLA-B*1502与芳香族抗惊厥药、中国汉族HLA-B*5801与别嘌醇、欧洲人HLA-B*5701与阿巴卡韦、HLA-A*3101与卡马西平等相关[2]。

近年来一些研究发现可用于诊断及预测SJS/TEN预后的生物标志物,但其目前尚处于研究阶段,未在临床中使用。Tipia等[3]发现CCL-27在SJS/TEN患者皮损中高表达。Wang等[4]发现SJS/TEN患者血清中CCL-27的浓度升高且与疾病活动度相关,认为CCL-27是由皮损中的角质形成细胞产生并释放入血液循环中。此外,研究还发现白细胞介素-15、galectin-7、RIP3等都与SJS/TEN的疾病严重程度相关[1]。

SJS/TEN的治疗首先要停用可疑致敏药物,给予对症支持治疗。黏膜受累患者需加强护理,防止形成瘢痕或粘连。目前SJS/TEN的治疗主要为糖皮质激素、人免疫球蛋白、免疫抑制剂(如环孢素)等,病情重者可进行血浆置换。

血浆和疱液中的巨噬细胞、角质形成细胞可以释放TNF-α,诱导角质形成细胞凋亡[5],进而导致表皮坏死及剥脱。TNF-α拮抗剂近年来被发现可应用于治疗SJS/TEN且取得良好效果。目前TNF-α拮抗剂有两类,第一类是TNF-α受体与Fc段形成的融合蛋白,如依那西普(etanercept)、来那西普(lenercept);另一类是抗TNF-α单克隆抗体,如英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(golimumab)、阿达木单抗(adalimumab)。Zhang等[6]回顾了27篇应用TNF-α拮抗剂治疗SJS/TEN的文献,共纳入91例患者,TNF-α拮抗剂(依那西普、英夫利昔单抗)作为单一疗法、二线治疗或联合治疗,结果发现79例(86.8%)患者反应良好,出院时几乎没有不良反应和并发症。台湾一项随机对照试验纳入96例患者,比较依那西普和糖皮质激素在治疗SJS/TEN中的有效性,结果发现依那西普大大降低患者死亡率[7]。

目前TNF-α拮抗剂用于治疗儿童SJS/TEN的报道较少,Scott-Lang等[8]成功用英夫利昔单抗5 mg/kg治疗了1例7岁的TEN儿童,在单次静脉注射免疫球蛋白2 g/kg无效后,使用英夫利昔单抗5 mg/kg单次注射,水疱不再新发,且口腔黏膜溃疡逐渐愈合。

根据现有文献,用于治疗SJS/TEN的TNF-α拮抗剂多为依那西普和英夫利昔单抗[6],未见应用阿达木单抗治疗的病例报道。阿达木单抗是一种重组人源化的IgG1单克隆抗体,FDA已批准的适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性炎症性肠病、化脓性汗腺炎、幼年特发性关节炎、斑块状银屑病、银屑病关节炎、葡萄膜炎等,此外,研究发现其用于治疗中性粒细胞性皮肤病(如坏疽性脓皮病、白塞病)、韦格纳肉芽肿病、结节病、天疱疮、多中心网状组织细胞增生症、斑秃等疾病时也有良好疗效[9]。Baillis等[10]应用阿达木单抗治疗1例十余岁的非裔HSV相关的多形红斑患儿,该患儿口唇黏膜反复红斑、糜烂2年,单次应用阿达木单抗40 mg后皮损即完全消退。为本例患儿应用阿达木单抗治疗提供了依据。

既往应用阿达木单抗治疗儿童药疹的病例极少。本例患者应用糖皮质激素、人免疫球蛋白治疗1周后皮损改善不理想。应用阿达木单抗治疗,皮疹迅速改善,效果良好。但应用阿达木单抗治疗儿童SJS/TEN的疗效及安全性还有待进一步临床证实。

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