IL-17A单抗治疗儿童泛发性脓疱型银屑病一例并文献复习

王 娜 周盛基 冉德林 暴芳芳 施仲香

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院，山东省皮肤病性病防治研究所)，济南，250022

泛发性脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis，GPP)是银屑病中少见且较为严重的一种类型，其典型临床表现为大片红斑基础上密集的针头至粟粒大的无菌性小脓疱，部分可融合成脓湖，脓疱干凅后结痂，成批反复发作并伴高热，严重者可危及生命。GPP发病率为所有银屑病的1%[1]，病情严重，易反复发作。本文对1例司库奇尤单抗成功治疗儿童GPP患者的临床及结合相关文献进行分析总结。现报道如下。

1 临床资料

患儿，女，7岁。因“全身鳞屑性红斑、丘疹2年，全身潮红、脓疱伴发热1月”就诊。2年前无明显诱因下肢散在鳞屑性丘疹、红斑。当地医院诊断为银屑病，给予外用药治疗，病情好转。1年前，皮疹加重，当地医院应用益赛普治疗3次(剂量不详)，疗效欠佳。病情发作呈冬重夏轻。1个月前患者“感冒发烧”后皮损逐渐加重，红斑基础上出现脓疱，部分脓疱融合成脓湖，当地口服中药治疗无效，皮损逐渐增多扩展至全身，伴发热，最高温度39.5℃，无关节疼痛。既往体健，否认药物、食物过敏史。祖母及叔叔有银屑病病史。

体格检查：一般情况好，发育及营养状况良好，心肺腹及神经系统查体均正常。皮肤科情况：全身弥漫水肿性红斑、鳞屑及簇集性脓疱，脓疱呈小米粒大，以颜面部及躯干为重，部分脓疱融合成脓湖或成为环状红斑，边缘部分有较多的小脓疱，部分可见糜烂伴渗液，部分干燥结痂伴脱屑(图 1a～1c)。

图1 面部(1a)、躯干(1b)、双下肢(1c)可见弥漫水肿性红斑、鳞屑及簇集性脓疱，脓疱呈小米粒大，部分脓疱融合成脓湖或成为环状红斑 图2 治疗后前胸(2a)、后背(2b)及双下肢(2c)脓疱消失，基本无鳞屑，浸润明显减轻

辅助检查：血红蛋白97 g/L，血沉58 mm/h，C-反应蛋白82.7 mg/L。抗溶血素链球菌O 1153.9 KU/L，白蛋白28.7 g/L，结合患者的临床和实验室检查，诊断为GPP。

治疗：患儿体重32 kg，经家属知情同意后应用阿维A胶囊20 mg/d (0.5～1 mg/kg·d)，治疗1周，体温波动在37.5～39.5℃，皮疹持续存在，且出现肝酶升高(谷草转氨酶47 U/L)，在取得患儿父母知情同意后给予IL-17A单抗-司库奇尤单抗150 mg皮下注射治疗，应用后2天体温恢复正常，1周后皮损明显改善。阿维A胶囊10 mg/d给药，2周后皮损基本消退(图2a～2c)停用阿维A胶囊，患儿应用5次后，改为每月1次，皮损改善达到PASI 95。

2 讨论

尽管儿童GPP与成人GPP相比儿童期GPP具有病程相对短、自发缓解率高、治疗抵抗少等特点，仍可能威胁儿童的生命[2]。其中GPP患者中有75%存在IL-36受体拮抗剂基因IL36RN的纯合或复合杂合突变[3]，该患儿家属考虑到经济条件，拒绝行IL36RN的突变检测。

目前仍缺乏关于儿童GPP治疗的随机对照试验和标准化诊疗指南。儿童GPP的一线治疗与成人相似，包括阿维A胶囊，环孢菌素A，甲氨蝶呤和依那西普的使用[4,5]。由于阿维a胶囊可导致骨垢早闭合，骨骼肥大和骨外钙化，因此它可能不是理想的一线治疗药物。环孢菌素A具有较少的不良反应，通常是在阿维A胶囊使用之前的第一种治疗方法。甲氨蝶呤不适用于2岁以下的儿童。因为甲氨蝶呤和环孢菌素A长期应用均有致癌的风险，应谨慎使用。目前儿童GPP二线治疗包括阿达木单抗，英夫利昔单抗和UVB光疗与全身系统治疗相结合，因此早在2011年就有关于英夫利昔单抗、阿达木单抗等单药或联合甲氨蝶呤、阿维a胶囊等治疗儿童脓疱型银屑病的相关报道[6,7]。应谨慎使用糖皮质激素，可能导致寻常型银屑病的皮损爆发。PUVA不应用于12岁以下的儿童。在日本，guselkumab(抗IL-23阻滞剂)和所有三种IL-17A/IL-17受体拮抗剂，即secukinumab，ixekizumab和brodalumab，均具有成年GPP的适应症[8]。目前针对IL36RN的拮抗剂BI655130(Spesolimab)已完成IIa期临床试验，在I期临床试验中共观察7例中重度GPP患者(应有Spesolimab 10 mg/kg)，其中3例患者应用BI655130后48 h脓疱消失，5例患者1周后脓疱消失，证实其有效性和安全性[9]。IIa期选择79例掌跖脓疱病患者，第16周的ASI50疗效评估显示用药组和安慰剂组差异为0.078(95%可信区间为0.190～0.338)[10]，目前生物制剂用于儿童GPP均属于超适应症用药，且目前的临床数据资料有限。

我们的案例中，IL-17A单抗被证明是安全有效治疗方式。到目前为止，国际上有四例报道了使用IL-17A单抗对青少年GPP的治疗(表1)。这四例均显示出快速的临床反应和持续缓解，并且与我们的案例一样，司库奇尤单抗单药治疗可致完全缓解。

表1 使用司库奇尤单抗治疗儿童脓疱银屑病的案例

在GPP皮损中，固有免疫细胞的浸润促成了主要的细胞因子，例如IL-1，IL-36，肿瘤坏死因子(TNF)-α和干扰素(IFN)-α，这可能解释了应用上述抗TNF-α药物和IL-1受体拮抗剂(anakinra)治疗GPP的原理[11]。然而与斑块型银屑病相比，嗜中性粒细胞在GPP的发病机理中可能起更重要的作用，因为在GPP活跃的皮损中含有IL-17的嗜中性粒细胞占绝大部分，并在GPP病变中高表达Th17细胞[12,13]。IL-36细胞因子-嗜中性粒细胞轴在GPP发病中发挥至关重要的作用。IL-36RN突变导致IL-36受体拮抗剂功能的丧失，从而导致IL-36不受控制的异常活动，如诱导TNF-α, IL-1、IL-6和IL-8的产生增加，以及嗜中性粒细胞浸润。有文献已报道银屑病相关的IL-17A下调角质形成细胞中IL-36细胞因子家族成员的基因表达，这对角质形成细胞反馈调节、角质形成细胞和中性粒细胞之间的交互作用以及嗜中性粒细胞移入GPP患者皮损中起至关重要的作用。IL-36受体拮抗剂可能增强IL-36细胞因子引起的炎症反应，与IL-17A协同作用，并放大GPP中角质形成细胞和中性粒细胞之间的恶性循环。从而诱导GPP的发生[14]

司库奇尤单抗是一种重组的、高亲和力的、完全人源化免疫球蛋白G1k抗IL-17A的单克隆抗体，在成年GPP患者中具有较高的应答率，并且迅速改善了红斑和脓疱的面积。GPP中的中性粒细胞-角质形成细胞轴作为司库奇尤单抗的早期靶标可能解释了其功效。近期国内有1篇司库奇尤单抗治疗儿童银屑病疗效评价的文章，随访观察6例银屑病患者(5例斑块状银屑病和1例点滴状银屑病)，治疗第4周时6例患者均达到PASI 90，BSA显著降低，无不良反应的发生[15]，进一步证实了司库奇尤单抗在儿童中的安全性和有效性。期待有随机对照、双盲临床试验或更大样本量的数据支持，有助于儿童银屑病患者的疗效评价。