影响阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中效果的相关因素研究进展

劳小平

【关键词】 急性缺血性脑卒中;阿替普酶;效果;影响因素

中图分类号：R743.3   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.014

当今世界，生活工作环境以及生活水平的变化已引起了人类生活规律的改变，其中一些不良习惯也日益增多，使得急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）趋向年轻化。AIS已成为当前人类疾病防控的重点，无论发病率、致残率、再发率或病死率都明显高于其他疾病[1]，也已超越肿瘤性疾病，成为我国居民第一位死亡性疾病，而缺血性腦卒中是我国最常见的卒中类型，占比高达60%～80%[2];在阿替普酶（rtPA）、UA等药物研制出来之前，AIS基本无特效治疗药物，阿替普酶在临床上投入使用，使AIS的治疗取得了重大突破，让AIS成为了可治愈性疾病，然而rtPA溶栓治疗对发病时间等适应证、禁忌证却有着苛刻的要求，在rtPA给患者带来更多获益的同时，神经功能恶化（END）甚至症状性颅内出血（sICH）也随之而来。但即便如此，rtPA溶栓治疗仍然是AIS的重要治疗手段[3]。虽然目前血管内治疗等更新的技术也在快速发展，但其论证、成熟、推广之路仍很漫长，阿替普酶仍是目前最有效、性价比最高的治疗手段[4]，尤其对于小血管闭塞性卒中，阿替普酶有不可替代的优势，治疗效果显著，也得到了神经病学界的充分论证、认可，有望逐步推广至更低级别医疗机构，为AIS患者带来更多获益。影响rtPA静脉溶栓治疗效果的因素众多，本文将对一些热点预测因子、影响因素进行综述。

1 窗口期的影响

时间窗（time is brain）这一概念决定了AIS的治疗方案选择，也一直是AIS治疗的核心理念。传统意义上的脑组织灌注时间窗是指发病后0～3 h或4.5 h内，同时也是rtPA对AIS患者静脉溶栓治疗的适应证窗口期，其临床意义已由大量随机对照试验证实，并在很多国家地区得到广泛验证[5]。但相关研究更多集中在前循环系统梗死，而对于急性后循环脑梗死的研究，目前医学界仍缺少大样本的临床试验研究及相关共识或指南。关于后循环AIS的rtPA静脉溶栓时间窗争议较大，但目前国际上仍使用2013年AHA/ASA指南推荐的4.5 h。早期有效地实现血管再通、抢救缺血半暗带仍是治疗AIS的重中之重，拯救缺血半暗带需在时间窗内进行，一旦超过时间窗，拯救缺血半暗带将更加艰难，出血等相关风险将增大[6]。研究表明闭塞动脉越早进行溶栓治疗，其闭塞动脉再通的可能性就越大，患者获得的预后就越好，而实施这些治疗措施需要时间窗的指引[7];研究发现发病4.5 h内能够获得rtPA静脉溶栓治疗的AIS患者预后较好[8]，但如果继续延长时间窗，则可能导致患者颅内出血并发症及病死率明显升高。sICH仍是目前阿替普酶溶栓治疗最严重的并发症[9]。早在2007年发表的欧洲rtPA治疗AIS的安全性研究[10]表明，AIS患者发病3小时内采取rtPA静脉溶栓治疗是安全的。除了患者不能及时就医影响静脉溶栓外，急诊科分诊的延误也是重要一环，AIS患者从到门急诊就诊到接受rtPA溶栓治疗的时间（DNT）是把控溶栓窗口的重要环节，DNT为后续阿替普酶治疗奠定了基础，而卒中中心绿色通道是抢救AIS患者最有效的措施。一些研究发现DNT延长是国内AIS患者错过阿替普酶治疗不可忽视的环节，3小时内能获得rtPA溶栓治疗的患者仅有20%。同时医院的院前急救不及时、辅助科室及转运的不协调、卒中中心绿色通道建设不完善、相关部门的不重视，也是AIS患者在基层医院不能获得及时有效救治的重要因素[11]，对轻度缺血性卒中的认识不足也是延误阿替普酶溶栓治疗的因素之一[12]。

2 既往疾病史及个人史的影响

传统的AIS的独立危险因素如高血压、高血脂及高血糖、不同类型房颤史等，对其预后影响巨大。血压的控制不良与rtPA静脉溶栓后sICH相关，对即将进行溶栓的患者尤其需要警惕，我国近年来发布的AIS诊疗指南就明确将采取rtPA治疗的患者，要求血压控制在180/100 mmHg内。尤其接受rtPA治疗的患者，在发病后的24 h内的血压波动、是否降压治疗及降压范围情况对预后具有重要意义。国外的研究表明较高的基线收缩压、收缩压的变异系数较大与预后不良明显相关。也证实了血压在AIS的发生、发展及预后中扮演重要角色，长期高血压患者动脉壁本身就存在不同程度损伤，这类缺血性卒中患者使用rtPA溶栓后更易发生出血[13]。在糖尿病方面，一项研究[14]显示，高血糖与AIS患者阿替普酶治疗的不良预后明显相关，血糖控制不佳的AIS患者，其预后不良率、sICH发生率以及更严重的病死率在rtPA静脉溶栓治疗后都显著升高。近期国内研究[15]也表明基线血糖越高，其后期sICH发生率也越高，与国外相关研究相似。心房颤动也是引起AIS的危险因素，归属于心源性卒中，尤其对于青年卒中;我国心源性卒中防治指南[16]提到急性脑梗死合并房颤者大血管闭塞率更高，而且rtPA等溶栓药物难以使这些不同时间形成的血栓快速溶解，血管再通率低，溶栓效果也降低;伴非瓣膜性病变的心房颤动的缺血性脑卒中，预后情况较为独特，明显差于动脉粥样硬化性卒中;国内最近研究[17]表明sICH的独立危险因素包括高血压、心房颤动、年龄、基线NIHSS评分、CRP、INR、PT。更有研究表明房颤及既往服用抗血小板聚集药物可增加sICH 发生风险[18]。既往卒中史、冠心病史、周围动脉疾病、颈动脉狭窄也可能对rtPA静脉溶栓治疗及相关不良事件产生影响;对于高龄患者，研究表明获益差，临床上对其采取溶栓较为慎重，所以相关研究较少[19]，年龄越大，不良预后率及出血转化率越高。

3 实验室检查的影响

CRP是一种炎症因子，只要有机体组织包括脑组织损伤，其浓度就会增高，是脑梗死过程中出现血栓和炎症反应的重要因素[20]，在AIS的发展演变、发生及发生后的整个急性期中，CRP通过级联炎症反应，导致血管内皮损伤，最终引起血栓形成;其血清浓度变化可预测AIS后续病情演变[21]。对于缺血性脑卒中病因多样化，同型半胱氨酸（Hcy）扮演了重要角色，其通过引起动脉粥样硬化斑块形成，尤其对于青年卒中影响深远，长期高Hcy使得血小板聚集、黏附性增强，打破了凝血、纤溶系统的平衡，当这种平衡失衡，动脉粥样硬化的进程将加快，继而引起斑块破裂血栓形成，从而引起动脉闭塞的发生，同样被视为AIS的非传统性独立危险因素[22]。而溶栓治疗血管再通的可能性降低，缺血半暗带不能得到及时的再灌注，使得rtPA溶栓治疗的效果大打折扣。而纤维蛋白酶原（Fib）是一种在凝血系统中起到重要作用的蛋白质，主要在肝脏内合成进入血液系统，在众多凝血因子中，Fib血浆含量最高，可迅速激活凝血功能，但正是这一功能却可引起AIS。而抗凝血酶（AT）是一种可以对抗血栓形成的重要物质，主要影响赖氨酸残基的活性，阻碍其与纤维蛋白结合，最终促进纤维蛋白酶原溶解[23] ;其作为一种丝氨酸蛋白的抑制剂，可灭活多种凝血因子，在脑血栓形成时，其含量往往会相对降低。较高的Fib的血清浓度水平也提高了纤维蛋白原的交联程度，进而促进了血栓的形成，因而也是rtPA治疗的重要指标，Fib的过快下降及浓度下降过低也使出血风险明显增高，对不良预后影响尤其重要，国外有研究表明，高纤维蛋白原血症患者采取rtPA静脉溶栓后END的比例显著增加[24]。目前相关研究不尽完善，相关阿替普酶静脉溶栓治疗指南及共识亦未将其相关浓度列入禁忌证或相对禁忌证，尚需更多中心更多的数据证实。

4 影像学评估对溶栓治疗预后的预测

入院时静脉溶栓治疗前，头部CT显示脑梗死早期征象对是否进行阿替普酶静脉溶栓治疗、溶栓治疗效果及溶栓后颅内出血的不良预后判断起到重要作用，其中包括脑动脉致密征，即动脉走形僵硬，其密度明显较同一支动脉的其他段高;或者还有脑实质局部低密度征、脑沟消失征、脑组织肿胀和（或）豆状核征、岛带征等;早期CT扫描大脑中动脉高密度征提示梗死面积范围大，预后不良[25]，同时表明DWI/PWI的不匹配、动脉近端闭塞、后续成像无再通动脉等因素是不明原因的预测因子。但目前相关研究数据仍不充分，相关研究结果也仅提供参考而已，美国的AHA/ASA就不推荐包括多模CT以及PWI和MR在内的影像学评估方法用于AIS发病时间不明确及醒后卒中即将接受静脉溶栓候选者的筛选;然而最新的Wake-up卒中研究结果未来可能会改变这一观点，该研究表明利用DWI/FLAIR失匹配明确缺血半暗带的存在原理;指导选择睡眠中卒中及发病时间不明的AIS患者接受阿替普酶治疗可明显获益。

5 NIHSS评分

美国国立卫生研究院的卒中评分量表（NIHSS）目前已经广泛应用于临床，该评分高低为评估缺血性卒中患者神经功能缺损严重程度提供参考依据[26]。NIHSS评分在反映缺血性卒中临床症状严重程度的同时，也能不同程度地反映缺血性卒中患者的预后。其对不同动脉、不同部位的闭塞也能提供一定的预测依据，当NIHSS评分≥10分则预示存在相应动脉的闭塞，当评分≥12分则提示闭塞动脉是颈内动脉或中动脉等大动脉，而NIHSS评分12分已成为了判断缺血性脑卒中患者预后的最佳临界值;大量的数据表明在AIS中，基线NIHSS评分越高，患者3个月良好预后百分比越小，当NIHSS>20分时，AIS患者将无法获得良好的预后，且其预测结果具有较高的特异性及敏感性，目前相关研究表明NIHSS评分>12分可作为临床工作中AIS患者发生END的预测因子。大量研究数据已证实NIHSS评分与rtPA静脉溶栓治疗后END及死亡风险的发生关系密切[27]，其评分越高，闭塞的动脉越靠近大脑中动脉、颈动脉等大动脉，导致卒中进行性加重及END的发生概率越高，伴随的临床症状就越重。相反，NIHSS评分较低的非致残性轻型卒中患者闭塞动脉以载体动脉穿支动脉、远端小动脉为主，或是具有良好侧支代偿的动脉闭塞，或血栓风险更低，再通率更高，故NIHSS评分对rtPA静脉溶栓治疗预后预测优势显著。

6 梗死类型

rtPA静脉溶栓治疗对不同部位的梗死、不同部位的血管闭塞的效果也明显不同，溶栓治疗时间窗也有所不同，目前普遍认可时间窗为发病后0～3 h或4.5 h[5]，但没有明确是前循环或是后循环性缺血性卒中，前后不同循环系统动脉闭塞引起的梗死，因神经及动脉的不同，相应症状也不同，后循环系统其解剖结构及神经生理功能较前循环更复杂，临床症状也更加嚴重，预后更差。国外的一项荟萃分析发现，3 h内rtPA静脉溶栓约4%的AIS患者颈内动脉闭塞能实现再通，而对于相对较小的大脑中动脉起始段M1段的再通率可达21%左右[28]; MUELLER研究团队[29]回顾分析了319例行桥接治疗的患者资料发现，AIS患者中早期静脉溶栓的血管再通率与其闭塞动脉位置明显相关，3.8%的闭塞颈内动脉可获得再通，但该研究没有对颈内动脉分段研究，而对于大脑中动脉进行了分段研究，Ml段的再通率约为8.8%，而相对较小的M2段的再通率较高，可达到17.6%。在所有AIS患者中，后循环的AIS约为20%，由于后循环结构复杂，表现的临床症状可呈多样性，甚至与前循环混淆，难以鉴别;其致死率与前循环性梗死相当甚至更高;目前国内外对rtPA静脉溶栓治疗AIS的预后相关影响因素进行了多中心的较多研究，但遗憾的是，关于后循环AIS阿替普酶静脉溶栓治疗预后相关影响因素的研究报道少之又少。因此，更多中心更深入的研究探索后循环缺血性卒中患者rtPA治疗预后的相关因素更为重要;少量研究体系对于后循环系统的缺血性卒中适当延长时间给予阿替普酶溶栓，但出血风险也随之增大[8]。

7 小结与展望

AIS的治疗探索始终在继续，也取得了阶段性的进步，AIS对人类危害严重，虽然动脉取栓等新技术已经相继开展，但目前及时获得阿替普酶溶栓开通血管治疗仍是拯救AIS最为有效的方法， rtPA是目前被FDA批准唯一能治愈AIS的特效药，但rtPA也存在众多不可忽略的缺点，受较多因素的限制及可能伴随严重并发症。更多中心更深入的研究探索后循环缺血性卒中患者rtPA治疗预后的相关因素更为重要。当前我们需要解决的重要问题，就是深入研究探索更多的影响rtPA静脉溶栓治疗效果的相关因素，其研究的深入对阿替普酶的推广意义重大，只有满足AIS患者个体化、规范化治疗的要求，才能显著改善AIS患者的预后及生活质量。望今后更多中心更大样本的临床研究建立静脉溶栓预后预测模型，帮助神经科临床医师提供更好更快评判指导决策，为使用rtPA治疗的AIS患者获得更好的临床预后。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-03-08 修回日期：2021-04-13）

（編辑：潘明志）