药物临床试验在新型冠状病毒肺炎疫情防控期间的运行管理

周燕，罗璇，吕金鹏，杨宏昕，张勇

·新型冠状病毒专栏·

药物临床试验在新型冠状病毒肺炎疫情防控期间的运行管理

周燕，罗璇，吕金鹏，杨宏昕，张勇

010017 呼和浩特，内蒙古自治区人民医院药学处

2019 年 12 月以来，新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情迅速蔓延，我国 30 个省市自治区相继启动重大突发公共卫生事件一级响应。为做好COVID-19 疫情防控，我国多个部门根据新型冠状病毒病原体的特点及COVID-19 临床诊疗经验发布了一系列诊疗与防控指南[1]。全国 886 家药物临床试验机构，其中 569 家机构所属医院是设有发热门诊的医疗机构，191 家机构所属医院是定点救治医疗机构，165 家机构所属医院既设有发热门诊又是定点救治医疗机构。这对在我国必须依托医疗机构才能有效开展的临床试验提出了前所未有的挑战。我院药物临床试验机构积极应对，本着对受试者及临床试验从业人员健康安全考虑，兼顾临床试验在抗击COVID-19 疫情时期能够规范、持续、有效开展的工作原则[2]，对本院药物临床试验相关工作制订运行管理措施。

1 制定临床试验相关的疫情防控方案

1.1 制定预案

药物临床试验相关工作首先应与各级政府及医院内部对新型冠状病毒肺炎的防控要求保持一致。根据内蒙古自治区启动重大突发公共卫生事件一级响应精神要求，我院药物临床试验机构办公室于 2020 年 1 月 29 日通过机构官方网站紧急发布了《药物临床试验防控疫情相关工作指引》和《应对重大突发公共卫生事件的试验药物邮寄发放 SOP》。

1.2 建立新冠疫情风险评估机制，完善机构管理制度

因全国各地疫情发展状况不同，会形成低、中、高不同风险等级的地区，不同地区所产生的人口流动及其可能形成的疫情传播风险需要进行科学的估计与防范。根据人员出示的国家电子健康码区分不同风险等级，制定新冠疫情风险评估机制。机构办公室人员、临床协调员（CRC）、研究者及受试者出差、探亲、出游等离开本市返回工作岗位，需先进行核酸检测，测定结果为阴性才可入病房进行工作。外地来访人员需携带当地/本地 7 天内核酸检测报告。

2020 年 3 月 20 日呼和浩特白塔机场被定为首都国际航班分流机场，呼和浩特市新冠肺炎患者居全国前列，随之欲开展新冠肺炎药物临床试验的项目增多，机构需在变化莫测的疫情局势下，不断完善应对突发公共卫生事件的相关研究议程及评价指标体系，做到符合国务院《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》的要求。

1.3 规范各级人员管理

1.3.1 COVID-19 防护培训 机构办公室工作人员及CRC通过机构办公室发布的网络链接接受线上 COVID-19 防控知识培训。研究者/CRC 对来院受试者做好新型冠状病毒防护的宣教工作，规划受试者来院后的访视路线，减少受试者的恐惧情绪。

1.3.2 做好 COVID-19 排查工作 要求 CRC 根据每日疫情及时开展自身和准备来院受试者的 COVID-19 排查工作，如有 COVID-19 相关症状及流行病学接触史的人员，立即上报医疗机构相关部门。本地公共卫生事件处于二级响应及以上时，CRC 需通过 CRC 微信群中发布的小程序汇报每日身体状况。

1.3.3留存受试者访视轨迹 每次来院访视结束后，CRC 通过扫描机构公布的二维码进行来院访视信息填报，包括：CRC 姓名、项目编号、受试者姓名、受试者电话、受试者出发地址、出行方式、本次访视接触到的研究者、访视实际发生日期、本次访视持续时间、是否在窗口期、超窗时间。

1.3.4 防护措施 要求申办方为受试者、CRC、研究者提供开展访视工作所应具备的防护物资及消毒用品。临床试验中根据不同诊疗区域和所从事医疗操作的暴露风险配备相应的防护用品[3]，按照《内蒙古自治区人民医院关于印发新型冠状病毒感染的肺炎医务人员防护指南》执行（表 1）。

1.4 开展 COVID-19 临床试验相关科普工作

鉴于国家、企业、公众对 COVID-19 临床试验工作的重视和关注，截至 2020 年 4 月 4 日，在中国临床试验注册中心登记的临床试验数量累计达 567 项。机构办公室人员把握时机，利用各种线上形式积极开展药物临床试验的科普工作，鼓励研究者对 COVID-19 相关临床研究进行讨论，及时解答社会各界关注的热点问题，主动回应社会关切，合理引导各方预期[4]。

2 机构办公室适时调整工作流程

2.1 开通多种沟通渠道

机构办公室暂停接受现场资料递交，盖章原件统一以邮寄方式接收，所有版本文件向机构办公室邮箱发送电子版本，机构办公室根据文件必要性自行打印备案。机构办公室采用电话或邮件形式进行业务咨询及审核工作，申办方/合同研究组织（CRO）、临床研究服务公司（SMO）主动浏览机构官方网站发布的信息。因临床试验项目众多，方案各异，机构办公室、申办方/CRO、SMO、研究者应加强联系，各临床试验项目可根据自身试验特点针对具体问题具体处理，机构邮箱、办公电话、官方网站“互动专栏”、机构微信群均接受项目咨询。

表 1 临床试验（非 COVID-19 临床试验）防护建议

2.2 前置合同审阅流程

为保证未签订合同项目的试验也能在疫情期间切实有力的推进，已通过机构办公室立项资料审查的项目，可先行进行合同审核，关于本院合同事宜通过机构邮箱进行沟通[5]，邮件正文需注明项目名称、申办方、联系人等必要信息，机构就合同模板、合同起草的注意事项、合同审核要点、检查费用明细等信息进行回复。

3 严格规范防疫期间临床试验的随访流程

3.1 提前规划访视程序，优化访视流程

3.1.1 受试者访视形式的确定 各项目主要研究者安排研究团队成员对各自在研项目的近期访视进行梳理，研究者对受试者的新冠疫情风险进行评估，根据受试者的疾病特点、用药特点、访视所处阶段的特点、所处地点和环境特点对受试者访视做出部署计划，决定具体随访方式（图 1），研究者在遵循受试者安全与试验方案要求相平衡的原则[6-8]的同时，保证受试者尽可能得到方案规定的相关治疗和医学判断。在疫情风险低的时间段及可有效规避风险的情况下，仍以来院访视为主要访视形式。

3.1.2 研究者的确定 需确定随访当日的具体研究人员，由于疫情工作支援外地无法完成随访的研究者，尽量在窗口期内安排项目组内其他授权的研究者进行。

3.2 来院访视管理

需注射使用的试验药物，不能邮寄，受试者必须来院随访。研究者、研究护士、CRC 统筹安排受试者到院随访时间，做好受试者的独立随访工作，避免同一时间段多个受试者前来随访，保证“一人一诊一室”，优化访视流程，减少单个受试者的随访时间。访视室尽量开窗通风，保持空气流通。台面、电脑屏幕、键盘、打印机、受试者文件夹等用500 mg/L 含氯消毒剂擦拭物体表面，地面用 1000 ~ 5000 mg/L 含氯消毒剂喷洒消毒[9]。医疗废物应分类收集，并按照类别放置于防渗、防漏、防锐器的专用包装物或密闭的容器内。医疗废物专用包装物、容器，应有明显的中英文警示标识。

对在本地居住但参加其他中心临床研究的受试者，无法赴该中心接受随访的，如本地中心有相同项目，本地中心研究者经申办方培训及受试者入组中心主要研究者授权后，受试者可在本地中心开展替代性跨中心随访，研究方案执行受试者入组中心方案版本，访视开展形式按本地中心要求执行。

图 1 访视流程图

3.3 远程访视管理

单纯领取药物的访视，如受试者不能来院，CRC 安排研究者和受试者进行非接触访视，研究者通过远程评估确认受试者情况符合继续使用试验药物的标准，才能通过寄送方式发放试验药物。

需评估检查结果后发药的访视，如受试者因隔离、交通管制或其他原因导致不能来院按时完成原计划访视的，研究者与申办方确认是否能够适当延长检查窗口期[9]，并在征得项目组同意的前提下可以建议受试者在当地医院进行检查，研究者远程审阅判断。

3.4 访视记录

所有随访必须详细记录在电子病历系统中[10]，保证临床试验数据的完整性是疫情下的工作难点，但仍然是重点。除研究方案访视记录要点外，增加对与项目有关的沟通记录，详实记录随访变更的原由、随访具体形式、关注受试者此期间的不良反应、合并用药、试验药物发放方式的变化等情况。告知受试者完整保留就诊记录、检验/检查报告单、发票等原始资料，下次访视时需带回与临床试验相关的所有资料。所有访视方式的改变、方案偏离、方案违背均需按流程上报伦理委员会。

4 临床试验药物管理

4.1 临床试验药房环境

根据我院临床试验药房所处位置，对临床试验取药所涉范围进行“三区两通道”设置，分为药物交接区、缓冲区、药物储存区（药物储存室、药物回收室）。机构药物管理员走员工通道，药物配送、科室药物管理员/CRC 领药走专用通道，所有药物交接只在药物交接区进行，外部人员不得进入缓冲区。

4.2 试验药物库存管理

各项目监查员认真评估负责项目药物在试验药房的库存量，统筹安排，要求一个月内的用药量最多安排一次派送。药物接收、保存执行机构《药物的接收、保存、分发、回收、退还、销毁的SOP》。

4.3 试验药物邮寄

试验药物在邮寄前，试验药房药师需先获取药物的稳定性报告，药物邮寄需满足该药物的储存要求。

若情况许可，试验药物可以由科室药物管理员/CRC 从临床试验药房领取后，按照申办方许可的方式进行邮寄。科室药物管理员/CRC 在邮寄试验药物前需再次核对药物名称、药物数量、受试者编号、药物随机号，确保寄出的药物正确无误。若涉及日记卡/问卷，可随试验药物一起寄送给受试者。CRC 联系快递员取件，及时将快递单号告知受试者，保留快递底单至项目受试者文件夹中。待快递签收后，CRC 需指导受试者对药物进行拍照以确认药物数量、药物包装状态，CRC 将邮寄的温控记录、物流路径截图打印留存至项目受试者文件夹中。

4.4 试验药物回收

受试者在收到本次药物后，将所有剩余药物封存，不可再次拆开服用，启用新的日记卡进行记录，剩余药物、已使用药物空包装、已使用日记卡/问卷待受试者来院访视时回收。

4.5 药房工作量对比

从临床试验药房 2020 年与 2019 年各季度工作量对比发现，规范管理各方操作后，疫情对在我中心开展的临床试验未见明显影响（图2）。

5 讨论

药物临床试验机构管理呈纵横交错的网状结构[11]，机构办公室及时建立机构服务流程，尽量不影响试验的进度。

工作流程方面，工作从“串联”形式改为“并联”形式，程序不减少，多项工作同步开展，这对机构部门间的沟通机制、人员管理、工作灵活度的把控提出了更高要求。

人员管理方面，疫情期间做好防护措施对降低交叉感染风险至关重要，机构办公室及研究团队加强对CRC 及受试者的管理。科室内进行的样本操作，可能受到受试者血液、体液、分泌物等物质喷溅，需遵守院内发布的防护指南，否则取消操作。在院访视结束后，CRC 必须把受试者院内的行动轨迹通过扫码备案。

试验操作层面，突发的疫情对很多工作都是挑战，比如患者无法随访、研究者无法履职、监查员无法现场监查等。从伦理角度出发，疫情的防控救治体系的内涵不仅包括对疫情直接受害者的救治，也应该确保对其他人群所急需的持续的基本医疗，如确保临床试验受试者持续参与研究之可能。美国食品药品监管局（FDA）2020 年 3 月 18 日发布《FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Products during COVID-19 Pandemic》[12]，欧洲药监局（EMA）3 月 20 日发布《Guidance on Management of Clinical Trials during COVID-19 (Coronavirus) Pandemic》[13]，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）4 月 30 日发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（征求意见稿）》[14]，这些对疫情期间药物临床试验的开展和管理提供了建议和指导。各地区在不同疫情局势下，探索出适合本区域、本中心有效推进临床试验开展的策略很重要。各方人员应充分考虑紧急状态下临床试验开展可能面临的问题，结合对疾病认知的进展和科学评价的需要，对临床试验设计中受试者入组、疗效评价指标和评价方法、随访策略等进行详细说明，提出可行的替代方法，确保能够获得研究数据，并保证其质量和可追溯性[15-16]。

国内多家药物临床试验机构推出“临床试验数据远程监查平台”，为临床试验各方开展工作提供一定参考。但目前大多数欧盟成员国出于保护受试者权利的考虑不允许采用所谓的“远程源数据验证”（例如向申办者提供病历复印件或远程查阅电子病历），信息化过程中出现的隐私泄漏、多系统互通互认等问题，均有待相关技术和法律的进一步完善[17]。机构应积极增加内部质控频率，尽可能及时准确地识别、评估有可能产生的各级各类风险。

图 2 临床试验药房工作量对比

新冠肺炎疫情对药物临床试验的开展带来诸多困难与挑战，机构办公室作为临床试验的管理者，应以此次疫情为契机，积极与临床试验体系中的多方通力合作，完善临床试验应急管理体系，探索临床试验中的数字化、远程化、智能化建设，促使临床试验各方提高工作效率及应对突发公共卫生事件的能力。

[1] Li SY, Huang WZ, Liao XL, et al. Disease control of 2019 novel coronavirus infection in hospital: West China urgent recommendation. Chin J Evid Based Med, 2020, 20(2):125-133. (in Chinese)

李舍予, 黄文治, 廖雪莲, 等. 新型冠状病毒感染医院内防控的华西紧急推荐. 中国循证医学杂志, 2020, 20(2):125-133.

[2] Hong MH, Wang SH, Cheng JL, et al. Series of standard for capacity assessment of clinical trial institution. Drug Eval Res, 2019, 42(6): 1041-1060. (in Chinese)

洪明晃, 王少华, 程金莲, 等. 临床试验机构能力评估系列标准. 药物评价研究, 2019, 42(6):1041-1060.

[3] National Health Commission of the People's Republic of China. General office of national health commission notice on strengthening the management of medical protective articles during the epidemic period. (2020-02-04) [2020-02-26]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/ 202002/039b10b649c444d7b39ad8a8b62e1c60.shtml.(in Chinese)

中华人民共和国国家卫生健康委员会. 国家卫生健康委办公厅关于加强疫情期间医用防护用品管理工作的通知. (2020-02-04) [2020-02-26]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202002/039b10b64 9c444d7b39ad8a8b62e1c60.shtml.

[4] Nation Medical Products Administration. Opinions on deepening the reform of review and approval system and encouraging the innovation of drugs and medical devices. (2017-10-09) [2021-06-25]. https:// www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20171009164201907.html. (in Chinese)

国家药品监督管理局. 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见. (2017-10-09) [2021-06-25]. https://www.nmpa.gov. cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20171009164201907.html.

[5] Zhou WJ, Li NY, He P. Common problems and countermeasures of drug clinical trial contract management. Chin J New Drugs Clin Remedies, 2019, 38(8):467-471. (in Chinese)

周文菁, 李妮娅, 何平. 药物临床试验合同管理的常见问题与对策. 中国新药与临床杂志, 2019, 38(8):467-471.

[6] Zhou Y. Study on tort liability of new-drug clinical trial. Chengdu: Chengdu University of TCM, 2014, 76-84. (in Chinese)

周晔. 新药临床试验中的侵权责任研究. 成都: 成都中医药大学, 2014, 76-84.

[7] Liu BL, Xue FR. Considerations on observation and measurement of efficacy variables in clinical trials. Chin J New Drugs, 2019, 28(24): 2939-2947. (in Chinese)

刘炳林, 薛斐然. 临床试验中疗效指标观察与测量相关问题的考虑. 中国新药杂志, 2019, 28(24):2939-2947.

[8] Zhou B, Yu H. Classification and application of logic check in clinical trail. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2019, 24(6):670-674. (in Chinese)

周蓓, 于浩. 临床试验逻辑核查的分类及应用. 中国临床药理学与治疗学, 2019, 24(6):670-674.

[9] National Health Commission of the People's Republic of China. General office of national health commission notice on printing and distributing disinfectant use guide. (2020-02-19) [2020-02-26]. http:// www.nhc.gov.cn/zhjcj/s9141/202002/b9891e8c86d141a08ec45c6a18e21dc2.shtml. (in Chinese)

中华人民共和国国家卫生健康委员会. 国家卫生健康委办公厅关于印发消毒剂使用指南的通知. (2020-02-19) [2020-02-26]. http:// www.nhc.gov.cn/zhjcj/s9141/202002/b9891e8c86d141a08ec45c6a18e21dc2.shtml.

[10] Gao R, Lü SC, Li XL, et al. Perspectives on the performing of investigators' responsibilities from drug clinical trial data inspection. Chin J New Drugs, 2019, 28(20):2508-2512. (in Chinese)

高荣, 吕术超, 李秀丽, 等. 从药物临床试验数据核查看研究者的职责履行情况. 中国新药杂志, 2019, 28(20):2508-2512.

[11] Liu ZZ, Cui YZ, Yang HM. Communication of drug clinical trial institution office management practice. J Changchun Univ Traditional Chin Med, 2016, 32(6):1269-1271. (in Chinese)

柳正植, 崔英子, 杨海淼. 药物临床试验机构办公室管理工作实践之沟通. 长春中医药大学学报, 2016, 32(6):1269-1271.

[12] Center for Food and Drug Inspection of NMPA. FDA guidance on conduct of clinical trials of medical products during COVID-19 pandemic. (2020-04-17) [2020-04-28]. https://www.cfdi.org.cn/resource/ news/12251.html. (in Chinese)

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. FDA对于疫情期间临床试验的执行提供建议. (2020-04-17) [2020-04-28]. https://www. cfdi.org.cn/resource/news/12251.html.

[13] Center for Food and Drug Inspection of NMPA. EMA guidance on the management of clinical trials during the COVID-19 (Coronavirus) pandemic. (2020-04-13) [2020-04-28]. https://www.cfdi.org.cn/resource/ news/12236.html. (in Chinese)

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 欧洲药品管理局发布新冠疫情期间临床试验管理指南. (2020-04-13) [2020-04-28]. https://www.cfdi.org.cn/resource/news/12236.html.

[14] Center for Drug Evaluation, NMPA. Guidance on the management of clinical trials during the COVID-19 (Coronavirus) pandemic (Trial). (2020-12-01) [2021-04-25]. http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method= largePage&id=1ce3e7cf39dabd00. (in Chinese)

国家药品监督管理局药品审评中心. 新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则(试行). (2020-12-01) [2021-04-25]. http://www. cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=1ce3e7cf39dabd00.

[15] Zhai Y, Wang T, Wang HX, et al. The impacts of public health emergencies on the implementation of drug clinical trials and the corresponding strategies. Chin J Clin Pharmacol, 2020, 36(12):1746- 1751. (in Chinese)

翟云, 王涛, 王海学, 等. 突发公共卫生事件对药物临床试验实施的影响及应对策略. 中国临床药理学杂志, 2020, 36(12):1746-1751.

[16] Cui HH, Pei XJ, Xie SM, et al. Considerations of safety surveillance for clinical trials during the epidemic. Chin J Clin Pharmacol, 2020, 36(12):1752-1755, 1767. (in Chinese)

崔欢欢, 裴小静, 谢松梅, 等. 疫情期间药物临床试验安全监管的思考. 中国临床药理学杂志, 2020, 36(12):1752-1755, 1767.

[17] Yin YL, Chen Y, Xu ZN, et al. Informatization helps the quality assurance of anti-cancer drug clinical trial during the epidemic of COVID-19. Anti-Tumor Pharm, 2020, 10(z1):37-41. (in Chinese)

尹永亮, 陈勇, 许梓妮, 等. 新冠肺炎疫情下信息化助力抗肿瘤药物临床试验质量保证. 肿瘤药学, 2020, 10(z1):37-41.

内蒙古自治区人民医院院内基金（2019YN27）

张勇，Email：zyong69@126.com

2021-04-13

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.04.013