血清TLR4、HMGB1、IL-6与非酒精性脂肪性肝病患者动脉粥样硬化的相关性

王 娟 娜 丽 张迎军 张川江

1.内蒙古医科大学附属医院内分泌科 (内蒙古自治区 呼和浩特，010050) 2.内蒙古医科大学附属医院感染性疾病科 3.内蒙古医科大学附属医院心血管内科 4.内蒙古自治区第三医院焦虑抑郁治疗中心

近年来，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)发病率不断提高，其发病机制并不明确，但NAFLD患者常存在代谢异常，与血糖、肥胖、血脂、胰岛素抵抗、慢性炎症等均有关，且都参与动脉粥样硬化(AS)过程[1]。Toll样受体4(TLR4)属于TLR家族成员，参与机体的炎症反应，与炎性因子的表达有关[2]。高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种炎性因子，参与机体的炎症反应[3]。白细胞介素-6(IL-6)是一种重要的炎性因子，可加重炎性反应，损伤细胞[4]。因此，推测这3个指标与NAFLD患者发生AS有关。为了探讨血清TLR4、HMGB1、IL-6与NAFLD患者AS的相关性，本文对我院收治的116例NAFLD患者进行研究,现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2017年5月至2019年1月我院收治的116例NAFLD患者。纳入标准：均经过彩超、肝功能生化检查确诊；均符合中华医学会肝脏病学分会2010年修订的NAFLD诊疗指南[5]；患者知情同意；医院伦理委员会批准。排除标准：有饮酒史；病毒性肝炎、自身免疫性肝病等引起的脂肪肝；单纯性脂肪性肝病以及非酒精性脂肪性肝炎；严重肾脏疾病；急慢性感染；近期服用过影响肝功能指标的药物；恶性肿瘤；妊娠及哺乳期妇女。根据患者是否合并AS，分为两组，AS组61例，男36例，女25例；年龄38～70岁，平均(56.13±4.61)岁。NAS组55例，男34例，女21例；年龄37～71岁，平均(56.79±4.38)岁。

1.2 研究方法 ①基本资料：记录内容包括年龄、性别、病程、吸烟史、体质量指数(BMI)，收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。抽取所有患者空腹静脉血6.0 ml，经离心获得血清，检测指标包括：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、空腹血糖(FPG)，检测设备为日立7600-020型全自动生化仪及配套试剂盒。②AS检测：AS用颈动脉内膜中层厚度(cIMT)指标来评估，检测设备为德国西门子S2000彩色多普勒超声诊断仪，cIMT为管腔内膜交接面与外膜之间的垂直距离。患者仰卧位，颈部仰伸，探头频率10 MHz，测量3个心动周期，取平均值。阳性斑块定义为cIMT≥0.13 cm或突入管腔、表面不光滑的回声结构。③血清TLR4、HMGB1、IL-6检测：均采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂盒均来自北京热景生物技术有限公司，检测设备为瑞士TECAN SPECTRA-Ⅲ酶标仪。

2 结果

2.1 两组患者基本资料的比较 两组患者性别、年龄、吸烟史、BMI、DBP、FPG、HDL-C均差异无统计学意义(P>0.05)。AS组患者病程、SBP、TC、TG、LDL-C、cIMT均显著高于NAS组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者基本资料比较

2.2 两组患者血清TLR4、HMGB1、IL-6水平的比较 AS组患者血清TLR4、HMGB1、IL-6水平显著高于NAS组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清TLR4、HMGB1、IL-6水平的比较

2.3 AS组患者cIMT与TLR4、HMGB1、IL-6的相关性分析 经过Pearson相关性分析，发现SBP、TC、TG、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6与AS组患者cIMT均呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 AS组患者cIMT与TLR4、HMGB1、IL-6的相关性分析

2.4 AS组患者cIMT的Logistic回归分析 以cIMT为自变量，SBP、TC、TG、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6为因变量，经Logistic回归分析，发现SBP、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6是AS组患者cIMT的危险因素。见表4。

表4 AS组患者cIMT的Logistic回归分析

3 讨论

NAFLD属于一种代谢综合征，目前尚无特效治疗方法[6]。有研究表明，NAFLD患者合并的心血管疾病对其自身肝病有较大影响，因此，NAFLD与心血管疾病之间有密切关系[7]。AS是由动脉血管壁内堆积大量脂质形成的粥样硬化斑块，导致血管壁的纤维化增厚及管腔狭窄[8]。AS的危险因素包括高血脂、高血糖、高血压、吸烟、慢性炎症等，当NAFLD患者存在多个代谢异常时，病情会表现得更严重。本研究结果显示，AS组患者病程、SBP、TC、TG、LDL-C、cIMT均显著高于NAS组(P<0.05)。提示NAFLD合并AS组患者相比NAS组明显存在高血压、血脂异常等基础病变。

TLR4可以表达于多种免疫和非免疫细胞，可诱发天然免疫。有研究表明，NAFLD小鼠模型中TLR4表达明显升高，活化的TLR4可激活下游的NF-kB，导致一系列的炎症因子释放，加剧炎症反应，因此推测TLR4炎症信号与NAFLD有关[9，10]。另外，TLR4诱导分泌的多种炎症因子可引起血管炎症反应，进而促进AS斑块的形成，并导致斑块不稳定和破裂，因此对AS的发生、发展也有重要作用[11]。

HMGB1主要存在于细胞内，当机体免疫细胞被激活或组织细胞受损时，HMGB1会大量进入血液循环，产生促炎作用，还可作用于其他炎症因子，加重炎性反应，参与组织损伤[12]。有研究表明，不同类型脂肪肝患者血清HMGB1水平升高，脂肪肝的发展过程中始终伴有氧化应激和炎症反应，HMGB1作为一种促炎因子，可能通过炎症反应和氧化应激参与脂肪肝的发生、进展[13]。

IL-6主要由单核巨噬细胞和T淋巴细胞产生，具有免疫调节效应。研究表明，血清IL-6与NAFLD患者的胰岛素抵抗密切相关，且是NAFLD的独立危险因素[14]。白云等[15]研究表明，血清IL-6在AS患者中明显升高，且与AS斑块稳定性有密切关系。

本研究结果表明，AS组患者血清TLR4、HMGB1、IL-6显著高于NAS组(P<0.05)。因为TLR4、HMGB1、IL-6三者与NAFLD及AS均相关。经过Pearson相关性分析，发现SBP、TC、TG、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6与AS组患者cIMT均呈正相关(P<0.05)。经Logistic回归分析，SBP、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6是AS组患者cIMT的危险因素。提示SBP、LDL-C、TLR4、HMGB1、IL-6与NAFLD患者发生AS有关。分析其可能原因是NAFLD患者本身存高血压、脂质代谢异常，可引起机体慢性炎症反应，导致TLR4、HMGB1、IL-6水平升高，进一步引起血管炎症反应，促进AS斑块的形成，并导致斑块不稳定。因此，NAFLD患者很容易发生AS，对于NAFLD患者应注意监测血压、血糖、血脂及炎症因子等，以便及时发现问题，进行干预，防止不良心血管疾病的发生。

综上，TLR4、HMGB1、IL-6与NAFLD患者发生AS有关，因此应重视对NAFLD患者血压、血脂及相关炎性因子的监测和干预。