新型冠状病毒肺炎合并横纹肌溶解综合征诊治的临床探索

姚秀娟 谢宝松 黄丽萍 陈愉生

福建省立医院呼吸与危重症医学科,福州 350001

横纹肌溶解综合征是指由各种原因所致的横纹肌的破坏和崩解,其细胞内成分肌酸激酶、肌红蛋白等进入血液循环,引起机体内环境紊乱,甚至导致急性肾功能衰竭,严重威胁生命。常见原因有高热、创伤、肌肉过度运动或制动、感染、药物、中毒、肌病等[1],其中病毒感染并发横纹肌溶解综合征不太常见。当前,新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情席卷全球。我们在支援武汉整建制接管隔离病房的救治过程中收治了1例新型冠状病毒肺炎合并横纹肌溶解综合征并进行了相关诊治的临床探索,现将该患者的临床资料总结如下。

1 临床资料

患者,男,60岁,公务员,主因发热、乏力就诊。患者于2020年1月25日出现发热,体温最高达38℃,伴乏力、咽干,自行服用阿奇霉素后无明显好转,仍有发热,并出现轻微咳嗽,咳少量白痰,伴肌肉酸痛,无明显气促。诊断“病毒性肺炎”查胸部CT示双肺散在多发磨玻璃影(图1),自服左氧氟沙星、奥司他韦、连花清瘟胶囊无好转。诊断“病毒性肺炎”,既往糖尿病15年,平素予“阿卡波糖1片,3次/d；门冬胰岛素30早22 U、晚24 U”控制血糖,空腹血糖控制6 mmol/L,餐后血糖9～10 mmol/L。吸烟30年,20支/d；饮酒30年,白酒2两/d。入院体检:体温38℃,脉搏90次/min,呼吸频率20次/min,血压140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),指尖脉氧饱和度93%(未吸氧),意识清楚,全身皮肤未见皮疹及脱屑,无杵状指。入院后给予干扰素α-2b雾化吸入抗病毒、莫西沙星抗感染等,住院期间活动后感轻微气促,予以鼻导管吸氧。2月4日(发病第11天)出现双下肢肌肉剧烈疼痛,无法下地行走,双足底明显,体温37.3～37.5℃,期间曾出现排酱油样尿,未行相关检查。2月8日生化检查:总胆红素23.2μmol/L,直接胆红素10.1μmol/L,丙氨酸转氨酶111 U/L,天冬氨酸转氨酶213 U/L,肌酸激酶11 842 U/L,乳酸脱氢酶2 347 U/L,羟丁酸脱氢酶1 959 U/L,电解质正常,肌红蛋白＞12 000 μg/L,见表1。床边心电图及下肢动静脉彩超未见异常,尿常规:尿糖3+,尿胆红素(-),潜血(+++),红细胞80个/μl,考虑“横纹肌溶解综合征”,予以积极水化、碱化尿液,输注血浆及丙种球蛋白等对症处理,之后患者双下肢肌肉酸痛逐渐减轻,肌力恢复,动态监测肌酸激酶和肌红蛋白逐渐下降至正常,肌酸激酶103 U/L,肌红蛋白30μg/L。救治过程中未出现急性肾功能不全。患者共进行了5次鼻咽拭子采样RT-PCR核酸检测均为阴性,新型冠状病毒抗体Ig M 15.86 U/ml,新型冠状病毒抗体IgG 168.62 U/ml。2月8日出现Ⅰ型呼吸衰竭,常规鼻导管给氧可纠正。2月14日胸部CT提示双肺病灶较前进展增多(图1),经抗感染、支持、营养神经、控制血糖等综合处理后逐渐改善。患者于3月26日出院(发病第62 d),双下肢疼痛已缓解,遗留双足麻木感,步行数十米感乏力,复查胸部CT提示病灶逐步吸收(图1)。

表1 60岁男性新型冠状病毒肺炎合并横纹肌溶解综合征患者生化及血气分析参数

图1 60岁,男性,新型冠状病毒肺炎合并横纹肌溶解综合征患者胸部CT A:2020年1月28日(发病第4天),双肺多发散在磨玻璃影；B:2020年2月14日(发病第21天),双肺病灶较前明显增多；C:2020年2月25日(发病第32天),左肺较前有所吸收,右肺稍变实；D:2020年3月4日(发病第40天),双肺病变较前明显吸收；E:2020年3月11日(发病第47天),双肺病变进一步吸收

2 讨论

本例患者为老年男性,急性起病,主要表现为发热、乏力、双下肢酸痛,呼吸道症状不明显。结合在疫区生活的流行病学史,胸部CT呈典型病毒性肺炎改变,虽5次鼻咽拭子核酸检测均阴性,但新型冠状病毒抗体Ig M及IgG均阳性,可明确诊断为COVID-19。COVID-19是一种新发传染病,急性起病,早期可表现为发热、乏力,呼吸道症状以干咳为主,少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状[2]。有研究发现1 099例COVID-19患者中出现肌痛症状占14.9%,发生横纹肌溶解综合征并发症占0.2%(2例)[3],本文患者即为其中1例。

患者入院时仅轻微肌肉酸痛,生化检查提示肌酸激酶正常,于发病第11天出现双下肢肌肉疼痛,尤其足底,无法行走,肌力减退,并排酱油尿,结合4 d后复查的血肌酸激酶明显升高(多数研究定义横纹肌溶解综合征为超过5倍正常上限或绝对值＞1 000 IU/L[4-5]),肌红蛋白亦升高,故可诊断为横纹肌溶解综合征。文献回顾分析横纹肌溶解综合征典型三联征:急性或亚急性肌痛、短暂肌无力、深色尿,但这只在10%患者中出现,非特异性症状也很常见,因此临床有时需警惕甄别[6]。血清肌酸激酶水平在横纹肌溶解前12 h逐渐升高,3～5 d达到峰值,在随后的6～10 d恢复到基线水平。本例患者在2月4日(发病第11天)出现肌痛,5 d后(2月9日,发病第16天)肌酸激酶达到高峰,14 d后(2月23日,发病第30天)恢复正常。因此对于病程中出现无法解释的肌肉疼痛、无力甚至排深色尿,应尽快查血清肌酸激酶水平以明确。

横纹肌溶解综合征除了明确临床诊断,更关键在于寻求病因。研究显示其病因包括4种主要机制[7-8],但这些机制经常重叠,且每种都有内在或外在的原因。(1)缺氧机制:外源性(一氧化碳或氰化物中毒),内源性(筋膜室综合征、挤压、制动、由血栓形成或血管炎引起的血管闭塞)；(2)物理机制:外源性(创伤、烧伤、电击伤、高热),内源性(劳累、癫痫发作、恶性高热)；(3)化学机制:外源性(环境毒素、酒精、药物/滥用物质),内源性(主要表现为电解质紊乱:低钾血症、低磷血症、低钙血症、高钠血症)；(4)生物机制:外源性(细菌、病毒、寄生虫感染、预成形的有机毒素),内源性[皮肌炎/多发性肌炎、内分泌疾病(主要是甲状腺功能障碍)]。该患者发病前否认有创伤、长时间制动、电击伤等,否认强体力活动、高热、癫痫大发作等,否认酗酒及接触环境毒素史,否认既往服用他汀类等可疑药物,住院期间未发现电解质紊乱,自身免疫全套及抗中性粒细胞胞质抗体阴性,排除肌炎或血管炎,甲状腺功能正常,未发现明确细菌感染证据。患者在出现下肢肌肉剧烈疼痛前所用的药物见表2。有报道提示可能导致横纹肌溶解综合征的药物有甲泼尼龙、多索茶碱、阿奇霉素、左氧氟沙星[6,9],但本例患者在住院前服用左氧氟沙星及阿奇霉素,距发生横纹肌溶解综合征时间较久,而甲泼尼龙及多索茶碱在发生横纹肌溶解综合征后仍持续使用至2月24日,因此不支持药物导致可能。横纹肌溶解综合征是否与新型冠状病毒感染相关?既往研究显示病毒感染也涉及横纹肌溶解综合征的发展,最常见的是A型和B型流感病毒[10-11]。一项研究显示3例接受镇静麻醉下机械通气的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)患者发生了横纹肌溶解综合征[12],提示SARS病毒可能与横纹肌溶解综合征相关,但类固醇的使用及镇静麻醉下的制动也可能在横纹肌溶解综合征发展起重要作用。另一项研究也发现2例确诊SARS患者合并横纹肌溶解综合征及急性肾衰竭[13],虽然病毒直接侵入肌肉是病毒相关横纹肌溶解综合征的可能性之一,但该研究中2例患者肌肉中均没有病毒颗粒,并不支持这一机制。新型冠状病毒为冠状病毒科β冠状病毒属和严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-Co V)属于同一支系。病毒基因组序列比对显示,新型冠状病毒与SARS-Co V的同源性为79%左右,因此推测本例患者横纹肌溶解综合征与新型冠状病毒感染有关。近期报道发现在新型冠状病毒感染患者中有2例出现横纹肌溶解综合征,1例为66岁男性,基础病有肝癌,肌酸激酶达1 001 U/L；另1例患者70岁男性,基础病肺癌,肌酸激酶达2 459 U/L,2例均出现肌酐升高,但均未行连续肾脏替代疗法[14]。

表2 新型冠状病毒肺炎合并横纹肌溶解综合征患者横纹肌溶解发生前后用药情况

本例患者发生横纹肌溶解综合征后立即给予加强补液、碱化尿液、输注血浆和静脉丙种球蛋白、对症支持治疗等,患者肌肉疼痛较前逐渐减轻,肌酸激酶水平也逐步下降,于2月23日(发病第30天)肌酸激酶降至正常范围内,治疗期间均未出现肌酐升高等肾功能损害表现及弥漫性血管内凝血。横纹肌溶解综合征的治疗主要包括对潜在病因的治疗和液体补液,目标尿量为300 ml/h[6],最重要的治疗目标之一是避免肾损伤[15]。液体的选择可包括平衡晶体液(如乳酸林格氏液)或0.9%生理盐水。肌红蛋白应该被认为是评估预后的金标准,尤其是对于非创伤性类型的患者[7]。一项484例患者的队列研究发现血液肌红蛋白＞15 mg/L与急性肾损伤发生高度相关[16],本例患者血肌红蛋白最高达12.55 mg/L。因此积极的液体复苏是处理横纹肌溶解综合征避免肾损伤的至关重要的治疗原则。

本研究存在以下局限性。仅分析了来自武汉的1例COVID-19(核酸检查阴性,新型冠状病毒抗体阳性)患者合并横纹肌溶解综合征的诊治过程。该患者横纹肌溶解综合征不排除在病毒感染基础上混合有可疑药物的因素所致,有待后续更多病例数的总结与分析。

综上所述,新型冠状病毒感染同既往病毒感染一样,可导致横纹肌溶解综合征的潜在急性危险医疗事件,需要快速诊断、分析病因、及时水化治疗,才能避免急性肾损伤等并发症的发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突