P2Y12反应性和血小板抑制率在预测ACS患者PCI术后长期预后中的作用

李小林，罗 裕，柳永华，刘中文，范成辉，欧军萍

P2Y12反应性和血小板抑制率在预测ACS患者PCI术后长期预后中的作用

李小林1, 2，罗 裕3，柳永华4，刘中文2，范成辉3，*欧军萍2

（1. 井冈山大学医学部，江西，吉安 343009；2. 上海市东方医院吉安医院心内科，江西，吉安 343000；（3. 同济大学附属上海市东方医院心内科，上海 200120；4. 保山市人民医院心脏科，云南，保山 678000）

探讨P2Y12反应性和血小板抑制率在ACS患者PCI术后发生心肌缺血事件的价值。采用VerifyNow P2Y12系统检测P2Y12反应性和血小板抑制率，计算ACS患者术后30天COP-INH值。综合分析COP-INH评分与主要终点事件的相关性。在226例受试者中，在排除糖尿病（46.15% vs. 21.93 %,= 0.015）、既往冠状动脉搭桥术（23.08% vs. 7.49%,= 0.008）等混杂因素后，COP-INH 2分、1分或0分三组受试者临床特征无显著差异。结果显示COP-INH=2的患者主要不良心血管事件的发生率明显高于评分为1或0的患者（23.08% vs. 5.88%,= 0.007）。多因素分析表明，COP-INH=2是ACS患者PCI术后主要不良心血管事件的独立预测指标（= 0.025），而1或0分者差异并无统计学意义。COP-INH可作为ACS患者PCI治疗术后长期不良心血管事件的一个有意义的预测指标。

血小板反应性；氯吡格雷；急性冠状动脉综合征；经皮冠状动脉介入治疗；预后

阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome ACS）患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention PCI）术后的主要用药手段[1-2]。然而由于个体间对阿司匹林的耐受性和氯吡格雷的反应性存在差异，以及氯吡格雷治疗后高残留血小板反应性（high residual platelet reactivity HRPR）与PCI术后临床不良事件风险增加密切相关[3-4]，因此，定期监测血小板功能成为PCI术后治疗不可或缺的检查指标。VerifyNow P2Y12法为目前评估血小板聚集功能的常用方法之一[5]。本研究通过Verify Now P2Y12系统检测P2Y12反应性和血小板抑制率，并计算其评分值（COP-INH值），旨在探讨ACS患者PCI治疗后COP-INH评分与术后长期不良心血管事件之间的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

研究分析2016年11月至2018年11月在上海东方医院吉安医院心脏科收治的442例PCI治疗的ACS患者，在排除以下情况诸如稳定性冠状动脉疾病、正使用抗凝或抗血小板药物治疗、存在阿司匹林、氯吡格雷禁忌症、严重肝肾功能不全（血清肌酐> 2 mg / dL或丙氨酸氨基转移酶水平>正常3倍）、血小板减少（＜100×109/ L）、3个月内曾发生脑卒中或TIA及住院期间死亡等因素后，226名受试者纳入本次研究。

本研究取得了上海东方医院吉安医院医学伦理委员会许可；所有受试者均签订研究知情同意书。

受试者入选流程如下，如图1。

图1 受试者入选流程图

1.2 冠状动脉造影和药物治疗

冠状动脉造影（Coronary angiography CAG）及PCI治疗均按标准流程进行[7]。所有患者术前均给予负荷剂量氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg，术后每日分别予以75 mg和100 mg维持12个月。对于他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的使用均符合指南要求[7]。

1.3 血样和血小板反应性测定

为保证药理学活性和血小板功能稳定并参考既往文献，所有患者在术后30 d接受VerifyNow P2Y12检测[8]。VerifyNow P2Y12是一种评估血小板反应性的指标，被广泛用于评估氯吡格雷和其它噻吩并吡啶类药物的反应性[9]。其结果称为P2Y12 反应活性，即药物治疗后的血小板反应性（P2Y12 reaction unit PRU）、基数值（baseline value BASE）及服用氯吡格雷的患者血小板聚集程度和抑制率（%INH）。血小板抑制率计算公式为：（[BASE-PRU] / BASE）×100，即治疗前后值的差值[10]。

对于氯吡格雷反应性差的定义为PRU≥230[3]或抑制率（%INH）＜ 40%[9]。根据术后30 d获得的数据计算COP-INH值，方法为：PRU升高和%INH降低均存在者为2分，具备1项者为1分，均不具备者则为0分。

1.4 相关定义和研究终点

从VerifyNow检测之日起记录所发生的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events MACE）。本研究终点的MACE，其定义为因合并心血管疾病导致的死亡、非致命性心肌梗死和靶血管重建（PCI或冠状动脉搭桥Coronary artery bypass grafting CABG）；除有明确的非心脏原因之外，所有死亡均被认定为心源性死亡。所有患者均于术后12个月进行研究终点分析。

1.5 统计分析

采用SPSS 19.0统计软件分析所得数据，连续变量比较采用t检验，以均数±标准差（SD）表示；2个组间的对比分析采用独立样本t检验；分类变量采用卡方检验或Fisher's精确检验，优势比（OR值）和95%可信区间根据单变量或多变量回归模型计算得出；MACE累积发生率采用Kaplan-Meier和Log-rank检验法分析比较。统计学差异以< 0.05表示。

2 结果

共226名受试者完成了12个月的随访，平均随访（12.4 ± 0.7）个月。统计显示，VerifyNow结果的分布， PRU和%INH，均呈正态分布。其中COP-INH = 2者39例（17.26%），COP-INH = 1或0者187例（82.74%）。

2.1 受检者临床检查结果

临床资料显示：除糖尿病史（分别为46.15%和21.93%，= 0.015）和既往冠状动脉搭桥术CABG （分别为23.08% 和7.49%，=0.008）外，其余指标在两组间无显著差异（如表1）。且两组患者使用的药物非常相似，多为质子泵抑制剂（proton pump inhibitors PPIs）和钙通道阻滞剂（calcium-channel blockers CCBs）；此外，血管的病变特点、罪犯血管及术后TIMI血流速度等差异并不显著（如表2）。

表1 临床和实验室检查结果

Table 1 Results of clinical and laboratory tests

分组COP-INH =0 or 1 （n =187）COP-INH =2 （n =39）P值 受检者资料 年龄（岁）65.37 ± 9.23 67.25 ± 11.230.247 男性, n（%）110（58.82%）26（66.67%）0.155 女性, n（%）77（41.18%）13（33.33%）0.137 BMI（kg/m2）24.45 ± 5.61 25.16 ± 4.730.505 收缩压（mm Hg）136.83 ± 18.12 141.44 ± 15.03 0.238 舒张压（mm Hg）76.13 ± 16.32 72.43 ± 15.36 0.191 LVEF, % 48.73 ± 12.15 46.02 ± 14.45 0.400 临床诊断 STEMI 23（12.30%）6（15.38%）0.626 NSTEMI 40（21.39%）9（23.08%）0.783 危险因素, n （%） 吸烟90（48.13%）25（64.10%）0.066 高血压114（60.96%）26（66.67%）0.802 糖尿病41（21.93%）18（46.15%）0.015 高血脂94（50.27%）21（53.85%）0.632 冠心病家族史72（38.50%）16（41.03%）0.881 肾脏疾病20（10.70%）5（12.82%）0.840 外周血管病17（9.09%）5（12.82%）0.712 病史 心肌梗死17（9.09%）4（10.26%）0.826 冠脉搭桥14（7.49%）9（23.08%）0.008 中风24（12.83%）6（15.38%）0.504 PCI术后药物使用 ACEI or ARB 77 （41.18%）18（46.15%）0.880 质子泵抑制剂10 （5.35%）3（7.70%）0.971 β受体阻滞剂163（87.17%）35（89.74%）0.869 CCB55（29.41%）12（30.77%）0.977 他汀类药物175（93.58%）37（94.87%）0.918 糖蛋白 IIb/IIIa拮抗剂31（16.58%）7（17.95%）0.904 实验室检查 WBC （×109/L）7.21 ± 2.14 7.33 ± 2.450.642 血小板（×109/L）234.13 ± 76.59 244.25 ± 73.120.491 HDL（mg/dL）42.16 ± 10.05 44.55 ± 10.180.233 LDL（mg/dL）92.44 ± 32.65 94.32 ± 33.170.774 CRP（mg/dL）1.35 ± 3.23 1.43± 2.680.742 肌酐（μmol/L）72.32 ± 14.25 74.55 ± 13.460.407

备注：COP-INH = combination of P2Y12 reactivity unit （PRU） and %inhibition （%INH）

表2 COP-INH与冠脉病变特点的相关性

Table 2 Correlation between COP-INH and characteristics of CHD

病变COP-INH =0 or 1（n =187）COP-INH =2（n =39）P值 手术时长（分）48.80 ± 13.24 47.60 ± 11.420.412 病变血管数量1.80± 1.14 2.11 ± 0.890.146 支架直径（mm）2.53 ± 0.42 2.61 ± 0.370.315 支架长度（mm）29.40 ± 11.90 28.20 ± 15.31 0.603 病变特点 分叉病变9（4.81%）3（7.69%）0.576 钙化病变30（16.04%）7（17.95%）0.842 血栓形成33（17.65%）8（20.51%）0.913 开口处病变14（7.49%）4（10.25%）0.976 动脉夹层13（6.95%）3（7.69%）0.837 罪犯血管, n（%） 左主干13（6.95%）3（7.69%）0.632 左前降支111（59.36%）21（53.85%）0.724 左旋支19（10.16%）5（12.82%）0.821 右冠状动脉47（25.13%）13（33.33%）0.652 术后TIMI血流, n（%） 0级0（0%）0（0%）0 1级0（0%）0（0%）0 2级9（4.82%）2（5.13%）0.748 3级178（95.18%）37（94.87%）0.926

备注：TIMI =（thrombolysis in myocardial infarction）

2.2 COP-INH与临床转归的相关性

共226名（93.39%）患者完成了1年的临床随访，结果显示，COP -INH =2组患者MACE发生率明显高于COP-INH =1或0组（分别为23.08%和5.88%，=0.007），但两组间在单个心血管事件中无显著差异（结果如表3）。

表3 1年后随访结果

Table 3 Follow-up resultsafter 1 year

变量COP-INH=0 or 1（n =187）COP-INH=2（n =39）P值Odds ratio95% CI 心血管病死亡, n（%）3（1.60）2（5.13）0.1025.7670.782 ～ 42.522 非致死性心梗, n（%）4（2.14）3（7.69）0.0935.7670.782 ～ 42.522 靶血管血运重建, n（%）4（2.14）4（10.26）0.1512.8500.500 ～ 16.256 主要心血管事件, n（%）11（5.88）9（23.08）0.0074.8171.546 ～ 15.007

表4 MACE的单因素logistic回归分析

Table 4 Univariate logistic regression analysis for predictors of MACE

变量无MACE者（n =210）有MACE者（n =16）P值Odds ratio95% CI 男性, n（%）128（60.95）12（75.00）0.4461.6240.492 ～ 5.364 吸烟（%）48（22.86）9（56.25）0.0253.4881.160 ～ 10.492 高血压，n（%）131（62.38）12（75.00）0.2312.2800.616 ～ 8.443 糖尿病，n（%）48（22.86）9（56.25）0.0084.3851.445 ～ 13.304 血脂异常，n（%）109（51.90）8（50.00）0.9820.9900.334 ～ 2.929 心梗史，n（%）15（7.14）6（37.50）0.0027.1032.095 ～ 24.085 CABG史， n（%）16（7.62）3（18.75）0.1123.0170.763 ～ 11.936 卒中史，n （%）24（11.43）6（37.50）0.0124.5501.393 ～ 14.858 慢性肾衰史，n（%）23（10.95）3（18.75）0.8360.7960.098 ～ 6.464 PRU ≥ 230，n（%）33（15.71）7（43.75）0.0163.9191.271 ～ 12.086 %INH＜40%，n（%）58（27.62）5（31.25）0.6250.7200.193 ～ 2.684 COP -INH =231（14.76）8（50.00）0.0064.8171.546 ～ 15.007

备注：MACE = major adverse cardiac events； PRU = P2Y12 reactivity unit； COP-INH = combination of P2Y12 reactivity unit （PRU） and %inhibition （%INH）

表5 MACE的多因素Logistic回归分析

Table 5 Multivariate logistic regression analysis for predictors of MACE

变量P值Odds ratio95% CI 糖尿病，n（%）0.0452.8431.012～7.985 心梗史，n （%）0.0174.0451.281～12.770 COP -INH =20.0252.7481.369～9.851

备注：MACE = major adverse cardiac events；CI = confidence interval；COP-INH = combination of P2Y12 reactivity unit （PRU）and %inhibition （%INH）

2.3 MACE预测因子的Logistic回归分析

随访期间，有20例（8.85%）患者发生MACE，40例（17.70%）PRU≥230，63名患者（27.88%）的%INH＜40%。PRU≥230和%INH＜40%的患者为39例（17.26%）。单因素Logistic回归分析发现，1年的MACE独立预测因素为吸烟（= 0.025）、糖尿病（=0.008）、既往心梗病史（= 0.002）、卒中史（= 0.012）、PRU≥230（= 0.016）以及COP-INH = 2 （= 0.006）（如表4）。此外，多因素统计分析显示，随访1年后，糖尿病、心梗病史及COP -INH =2等三个因素在患者MACE发生中均有统计学意义（＜0.05）（如表5），而PRU≥230、既往卒中史和吸烟则否。

进一步对无MACE患者通过Kaplan-Meier分析发现，COP-INH=1或0的生存率明显高于COP-INH=2的患者（＜0.001），结果如图2。

图2 两组INH患者无MACE的生存分析曲线

3 讨论

尽管双重抗血小板已成为PCI术后治疗方案中不可或缺的部分，但支架内在狭窄等不良事件仍时有发生。目前认为与氯吡格雷治疗后HRPR密切相关[8,11]。本研究采用P2Y12反应性联合血小板抑制率两个指标，计算COP-INH评分，分析ACS患者PCI术后的远期临床预后。主要结果如下：（1）COP-INH=2的MACE发病率明显高于评分为1或0的患者；（2）有MACE患者COP-INH=2的百分比显著高于无MACE患者；（3）多因素回归分析表明，COP-INH=2是ACS患者PCI术后发生MACE的一个独立危险因素，然而PRU≥230或INH＜40%却并无明显相关性。

研究证实，氯吡格雷治疗后HRPR是PCI术后不良心血管事件的独立预测因素[3]。在既往研究已有PRU、BASE和%INH等相关指标的研究报道[10,12]。其中PRU代表抗血小板治疗后的血小板反应，其值越高，则反应性越强。BASE代表服用氯吡格雷的患者血小板聚集的程度，%INH表示治疗前后值的差异。有文献报道，ACS患者PCI术后予以维持剂量氯吡格雷治疗4周后，PRU明显降低，根据测量值分析，并将PRU的临界值定义为≥ 230[3]。

考虑到PRU与药物反应及血小板活性的相关性，既往研究认为，%INH可能是反映抗血小板药物疗效的更敏感指标，即患者的PRU升高，%INH下降，则药物反应较差。因此，COP-INH =2（PRU升高和%INH降低）的患者术后MACE发生率明显高于COP-INH =1或0的患者，这与本研究结果也是相符的。对于MACE中单种心血管事件的发生率并无显著差异，我们分析可能与其发生的数量较少有关。本研究的单因素分析结果显示，PRU≥230和COP-INH =2与吸烟、糖尿病、既往心梗史及卒中史等为术后1年MACE的有效预测因子，与既往研究结果一致[3,13]，调整混杂因素后，COP-INH =2仍然是ACS 患者PCI术后1年MACE的独立预测因子，而PRU≥230则否。

本研究还发现，PCI术后30 d PRU≥230和%INH ＜40%的临界值均不是MACE的独立预测因子，结果与既往研究一致[14]。究其原因，可能是多数心血管事件发生于急性期，而HRPR则以围手术期较为多见。Kaplan-Meier分析显示，COP-INH =2的MACE发生率明显高于COP-INH =1或0的患者（＜0.001）。与之前预期一样，PRU升高和%INH降低的患者，其长期预后较差。本研究结果显示，PRU越高，说明血小板反应性越强，%INH越低，则抗血小板药物疗效越差，提示COP-INH不仅可以反映治疗前后血小板的反应活性，还能预测后期血小板反应性的变化程度。因此，我们认为，与仅仅达到目标值相比，PRU较大幅度降低可能有效减少术后MACE发生风险，这可能是目前临床中根据PRU值来强化抗血小板治疗却不能改善患者预后的主要原因。

综上，本研究探讨了ACS患者PCI术后抗血小板治疗中P2Y12反应性和血小板抑制率与MACE之间的相关性。结果显示，通过COP-INH评分可有效判断PCI患者是否存在不良心血管事件风险，在预测其长期预后方面比PRU或%INH更为有效，可为临床ACS患者PCI术后的抗血小板治疗提供帮助。

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VALUE OF P2Y12 REACTION AND PLATELET INHIBITION IN PREDICTING LONG-TERM CLINICAL OUTCOMES IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME (ACS) UNDERGOING PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION (PCI)

LI Xiao-lin1,2, LUO Yu3, LIU Yong-hua4, LIU Zhong-wen2, FAN Cheng-hui3,*OU Jun-ping2

（1. School of Medicine, Jinggangshan University, Ji’an, Jiangxi 343009, China;2. Department of Cardiovascular, Ji’an Hospital, Shanghai East Hospital, Ji’an, Jiangxi 343000, China;3. Department of Cardiovascular, Affiliated Shanghai East Hospital, Tongji University, Shanghai 200120, China;4. Department of Cardiovascular, Baoshan People’s Hospital, Baoshan, Yunnan 678000, China）

To investigate the value of P2Y12 reaction and platelet inhibition in predicting the long-term ischaemic events in patients with ACS undergoing PCI.P2Y12 reaction and platelet inhibition rates were assessed by VerifyNow P2Y12 assay, the COP-INH was calculated according to the data obtained at 30 days after PCI. The relationship between the COP-INH score and primary endpoint was analyzed.226 patients were enrolled. There were no significant differences in clinical characteristics among the patients with COP-INH = 2, 1 or 0, except for the patients with diabetes mellitus (46.15% vs. 21.93%, p = 0.015) and previous coronary artery bypass grafting (23.08% vs. 7.49%, p = 0.008). The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with COP-INH = 2 was significantly higher than that in patients with COP-INH = 1 or 0 (23.08% vs 5.88%, p =0.007). Multivariate analysis showed that the COP-INH = 2 was an independent predictor of MACE in patients with ACS undergoing PCI (p = 0.025), whereas there were no statistical significance in the differences of the patients with the COP-INH = 1 or 0.The COP-INH is considered to be a useful predictor of long-term schaemic events of patients with ACS undergoing PCI.

platelet reactivity; clopidogrel; acute coronary syndrome; percutaneous coronary intervention; prognosis

R541.4

A

10.3669/j.issn.1674-8085.2021.03.017

1674-8085（2021）03-0096-06

2020-10-16；

2020-12-26

江西省教育厅科学技术项目(GJJ180579)；井冈山大学博士科研启动项目（JZB1820）

李小林(1974-)，男，江西吉水人，讲师，博士，主要从事心血管病学研究(E-mail:648490747@qq.com)；

罗 裕(1978-)，男，上海人，副主任医师，博士，主要从事心血管病学研究(E-mail:wangyily1839@126.com)；

柳永华(1972-)，男，云南保山人，主任医师，硕士，主要从事心血管病学研究(E-mail: 925954442@qq.com)；

刘中文(1990-)，男，江西赣州人，医师，主要从事心血管病学研究(E-mail: 543800501@qq.com)；

范成辉(1978-)，男，上海人，主治医师，硕士，主要从事心血管病学研究(E-mail: 1151951560@qq.com)；

*欧军萍(1977-)，女，江西吉水人，主治医师，主要从事心血管病学研究(E-mail: lixiaolin2002@126.com).