非布司他对高尿酸血症合并原发性骨质疏松症患者骨代谢的影响

冯成桢 李俊伟 李琰华 陈怡琼

原发性骨质疏松症在我国50 岁以上的人群患病率高达15.7%[1～3]。在我国步入老龄化社会的当下，骨质疏松症引起了越来越多的关注。骨质疏松症与高尿酸血症同为代谢性疾病[4]，国内外诸多学者从分子传导、细胞生物、临床研究等多个方面发现两者具有相关性。虽然大多数观点认为高尿酸血症对不同人群的骨代谢影响是正面的，即高水平的尿酸能减少骨质疏松或骨量下降的风险，具有一定的骨保护作用[5]。但也有队列研究表明，高尿酸血症是增加骨折风险的影响因素之一[6]。另外有观点认为，尿酸与骨质疏松症[7]、骨折风险[8]没有任何联系。目前主流的观点认为，尿酸通过炎症因子、氧化应激及抗氧化、影响维生素D 与甲状旁腺素对骨代谢产生复杂的作用。但目前的机制仍然难以解释高尿酸血症与骨质疏松症之间的联系。故本次研究以非布司他降尿酸治疗对合并高尿酸血症及原发性骨质疏松症的骨转化标志物的影响为基点，探求尿酸代谢与骨代谢之间深层的联系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2019 年8 月在浙江中医药大学附属第二医院就诊的高尿酸血症合并骨质疏松症患者共53例，其中男性30例、女性23例；年龄55～97 岁，平均年龄（69.03±9.51）岁；体重指数（24.97±3.34）kg/m2。纳入标准为：①临床诊断符合原发性骨质疏松症诊疗指南（2017 年）骨质疏松的诊断标准[9]；②符合高尿酸血症诊断标准；③语言表达能力较好，意识清晰，能自主配合完成各项检查。排除标准为：①因药物性、废用性、糖尿病、甲状旁腺疾病等其他原因导致的骨质疏松症；②研究期间发生其他疾病，影响研究进展者；③并发严重的肝、肾疾病，对治疗药物不耐受或过敏者；④恶性肿瘤骨转移影响骨代谢；⑤近期内使用氯沙坦、苯溴那隆、利尿剂和吡嗪酰胺等影响尿酸排泄药物；⑥近期内使用服用雌激素、皮质类固醇激素等与骨质疏松相关药物；⑦既往曾有痛风病史，或有痛风家族史；⑧研究过程中因个人原因退出者。本次研究已通过本院伦理委员会审查。根据随机数字表法，随机分为研究组与对照组。研究组27例，对照组26例。两组性别、年龄、体重指数、尿酸（uric acid，UA）、β-胶原降解产物（β-caroxyl terminal peptide，β-CTX）、Ⅰ型胶原N-端前肽（typeⅠprocollagen amino-terminal peptide，PINP）、骨钙素（osteocalcin，OC）、25-羟维生素D[25 hydroxyvitamin D，25（OH）VD]水平比较见表1 。两组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 研究组给予钙尔奇D联合非布司他治疗。钙尔奇D（由美国辉瑞制药有限公司生产）300 mg口服，每日一次；非布司他（由中国朱养心药业有限公司生产）40 mg口服，每日一次。对照组仅给予钙尔奇D 治疗。钙尔奇D（由美国辉瑞制药有限公司生产）300 mg口服，每日一次。两组均治疗12 个月。

1.3 观察指标 于治疗前、治疗后6 个月及12 个月检测两组患者UA、β-CTX、PINP、OC、25（OH）VD等指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料用构成比表示，重复测量数据采用两因素重复测量方差分析方法。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者治疗前后的UA、β-CTX、PINP、OC、25（OH）VD等指标比较见表2。

表2 两组患者治疗前后UA、β-CTX、PINP、OC、25（OH）VD等指标比较

由表2 可见，不同治疗措施对患者UA、β-CTX、PINP、OC、25（OH）VD 等指标无明显影响（F分别=0.09、0.10、0.14、0.01、0.37，P均＞0.05）；治疗时间对患者UA、25（OH）VD 指标有明显影响（F分别=30.14、8.20，P均＜0.05）；治疗时间对患者β-CTX、PINP、OC 指标无明显影响（F分别=0.04、0.05、2.94，P均＞0.05）；仅UA 水平治疗措施和治疗时间存在交互作用（F=16.75，P＜0.05），其余指标治疗措施和治疗时间不存在交互作用（F分别=0.73、0.07、0.21、2.63，P均＞0.05）。

3 讨论

尿酸生成过多或排泄减少都会导致人体循环中血尿酸浓度的积蓄，最终导致高尿酸血症的发病。近年来，在对高尿酸血症的探索研究中发现，尿酸水平的增高影响着许多疾病的发病。其中不乏对尿酸水平对骨质疏松患者骨代谢的相关性研究。通过对两者关系的研究，将有助于研发同治药或针对型药物。

骨转化标志物是骨组织代谢的产物，简称骨标志物。骨转化标志物又分为骨吸收标志物以及骨形成标志物，前者反映了破骨细胞活性和骨吸收水平，后者代表成骨细胞的活性和骨形成水平。在多种标志物中，空腹血清PINP 和空腹血清β-CTX 分别为骨形成和骨吸收最为敏感的标志物，而在本次研究中并未观察到任何差异。

在本次研究的基线调查中发现，纳入的研究对象多有维生素D缺乏的表现。流行病学研究指出维生素D 的缺乏与尿酸有着强相关性[10]。在本次研究中观察到研究对象的25（OH）VD 水平与时间效应相关，而与不同干预措施无关。而对于β-CTX、PINP、OC 等骨转化标志物，没有观察到因不同干预措施效应、时间效应以及交互作用产生的差异。提示口服非布司他降尿酸治疗对高尿酸血症合并骨质疏松症患者的骨转化标志物无明显影响。但本次研究存在局限性，如受试人数较少，观察时间不长等。在后续的研究中建议尽可能延长观察期，扩大样本量，进一步评估尿酸代谢与骨代谢之间的联系。

综上所述，非布司他降尿酸治疗对高尿酸血症合并骨质疏松症患者骨代谢水平无显著影响。