附子改善阳气亏虚型脓毒性休克患者心功能的作用

陶福正 姜丹 苏丽丽 陈仁辉 王和浩 柳缨

脓毒性休克常合并心功能不全（脓毒症性心肌病），改善心功能是稳定其血流动力学的关键环节之一[1]。既往采用多巴酚丁胺等强心药虽有一定的改善心脏收缩功能的作用，但未能改善临床预后。附子有回阳救逆、补火助阳的功效，有研究发现参附注射液可改善脓毒症大鼠心血管功能和心肌氧化应激，并对重度脓毒症患者组织氧代谢具有改善作用[2,3]。本次研究通过前瞻性临床研究的方法，对阳气亏虚型脓毒性休克患者应用附子煎剂灌胃，观察其临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年9 月至2020年2 月入住台州市中西医结合医院ICU 的阳气亏虚型脓毒性休克患者72例，其中男性47例、女性25例；平均年龄（59.43±17.86）岁；序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）为（5.00±2.55）分，急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）为（18.88±6.65）分。纳入标准为：①西医诊断为脓毒性休克[4]；②中医诊断为阳气亏虚型厥脱证。排除标准为：①年龄＜18 周岁或≥80 周岁；②孕妇或哺乳期妇女；③消化道出血、穿孔或梗阻、慢性严重心脏病、恶性肿瘤晚期、超声耦合剂过敏等原因无法行超声检查；④有西医强心药物等治疗史；⑤正在参加其他研究或拒绝参加本次研究。采用随机数字表法分成干预组和对照组，各36例。两组的基线资料见表1。两组患者的年龄、性别、SOFA 评分、APACHEⅡ评分、感染病因方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者的基线资料比较

1.2 方法 对照组进行早期复苏、血管活性药物使用、机械通气、抗生素治疗、感染源的控制等。并于入住ICU后第3 个小时开始加用30°C温开水150 ml，鼻饲灌胃，采用营养泵以80 ml/h 泵入；每6小时1 次，共8 次。

干预组常规治疗同对照组，但于入住ICU 后第3 个小时开始加用附子煎剂（由衢州南孔中药有限公司饮片厂生产）9 g，加水至500 ml，武火煮沸后再文火煮60 min，口尝无麻涩感，取药汁150 ml，药温30°C，鼻饲灌胃，采用营养泵以80 ml/h 泵入；每6小时1 次，共8 次。

1.3 观察指标 ①记录两组患者入组时（0 h）、治疗后12 h、24 h、48 h 的临床指标和超声监测指标的变化，临床指标包括平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、血乳酸（lactic acid，Lac）、N 末端B 型脑钠肽前体（N terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-ProBNP）；超声监测指标包括：下腔静脉内径呼吸变异率（respiratory variability index of inferior vena cava internal diameter，IVC-V）、每搏输出量（stroke volume，SV）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张早期最大血流/心房收缩期二尖瓣最大血流（early peak blood flow in mitral valve／atrial systolic blood flow peak，E/A）、右心室面积变化分数（right ventricular fractional area change，RVFAC）。②记录两组患者临床预后指标，包括血管活性药物使用时间、ICU 住院时间、28 d 病死率。③记录研究过程中的不良反应，包括肝肾功能、凝血功能、心律失常、肌钙蛋白I（troponin I，TnI）、肢端坏死、误吸等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行分析。计量资料采用均数±标准差（）表示。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床监测指标见表2

表2 两组患者临床指标比较

由表2 可见，治疗后12 h，干预组患者的MAP高于对照组（t=2.13，P＜0.05）；其余0 h、24 h、48 h时间点两组MAP 比较，差异均无统计学意义（t分别=0.29、0.39、0.38，P均＞0.05）。0 h，两组血Lac、NT-ProBNP 比较，差异均无统计学意义（t分别=0.23、0.45，P均＞0.05）；但治疗后12 h、24 h、48 h 干预组血Lac、NT-ProBNP 均低于对照组（t分别=2.50、2.80、3.84、4.96、11.05、25.58，P均＜0.05）。

2.2 两组患者超声监测指标见表3

表3 两组患者超声监测指标比较

由表3 可见，治疗24 h 后，干预组IVC-V 大于对照组，差异有统计学意义（t=2.26，P＜0.05）；但0 h、12 h、48 h 两组IVC-V 比较，差异均无统计学意义（t分别=0.02、0.82、1.61，P均＞0.05）。0 h、12 h 两组LVEF 比较，差异均无统计学意义（t分别=0.26、0.20，P均＞0.05），但24 h、48 h 干预组LVEF大于对照组，差异均有统计学意义（t分别=2.79、2.23，P均＜0.05）。0 h，两组SV、E/A、RVFAC 比较，差异均无统计学意义（t分别=0.32、0.29、0.18，P均＞0.05），但12 h、24 h、48 h 干预组SV、E/A、RVFAC 均大于对照组，差异均有统计学意义（t分别=2.01、3.29、3.64、7.86、2.77、4.87、2.86、2.13、2.49，P均＜0.05）。

2.3 两组患者的临床预后指标见表4

表4 两组患者临床预后比较

由表4 可见，干预组患者的血管活性药物使用时间、ICU 住院时间均低于对照组，差异均有统计学意义（t分别=4.21、2.08，P均＜0.05）；但两组患者28 d 病死率比较，差异无统计学意义（χ2=1.15，P＞0.05）。

2.4 两组患者不良反应比较见表5

表5 两组患者不良反应比较/例（%）

由表5 可见，两组患者的不良反应发生率，包括肝肾功能异常、凝血功能异常、心律失常、TnI 异常、肢端坏死、误吸等，差异均无统计学意义（χ2分别=0.07、0.22、0.56、0.00、1.01、0.16，P均＞0.05）。

3 讨论

脓毒性休克的治疗不仅涉及感染源控制，也与积极维持血流动力学稳定等支持措施有关。脓毒症时由于感染毒素和炎症因子对心肌细胞具有较强的毒性和抑制作用，故严重影响了心脏的收缩和舒张功能，且低氧血症、高碳酸血症、肺不张、肺动脉压力过高、高容量负荷及左心功能障碍等原因影响到右心的舒张功能和收缩功能[5,6]。因此，需要应用强有力的血管活性药包括强心药来维持血流动力学的稳定。既往在血管活性药方面，主要是应用去甲肾上腺素、血管加压素及多巴酚丁胺等，但由于脓毒症的心脏功能损害的特点是心尖与心底部的异常收缩不一致性，使用强心药并不能取得理想的疗效。

附子为毛茛科植物乌头子根的加工品，味辛、甘，性大热，有毒，归心、肾、脾经；具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功效[7]。附子在我国传统医学中应用广泛、历史悠久，被称为“回阳救逆第一品”。主要用于心力衰竭等急危重症中的回阳救逆，附子中的乌头类生物碱具有强心、抗休克、预防血栓形成、减少心肌缺血等作用，适用于脾肾阳虚、脾胃虚寒、心阳不振以及寒凝经脉之顽疾等阳虚患者。

本次研究发现，对阳气亏虚型脓毒性休克患者，早期实施适当的液体复苏后即给予附子煎剂灌胃，于12 h 后即可提升其MAP、降低Lac 和NT-proBNP 水平。MAP 反映了心血管的功能，是组织得到灌注的动力。NT-proBNP 是心腔受到拉伸而由心肌细胞分泌的生物标志物，反映了心脏功能受损的程度。Lac 是组织细胞无氧代谢所产生的物质，反映了组织细胞的缺氧程度。上述3 个指标的改善提示附子煎剂可改善脓毒性休克患者的心脏功能和组织微循环，有利于组织细胞的氧代谢过程。尤其是两组于治疗后24 h、48 h NT-proBNP 和Lac 差异更明显（P＜0.05），说明随着附子作用的持续，其改善心功能和组织氧代谢的作用更强大。但本次研究中两组治疗后24 h、48 h 时MAP 比较，差异无统计学意义（P均＜0.05），可能是由于附子煎剂对循环整体的改善作用尚不够持久所致，也可能与两组的样本量不够有关。本次研究经心脏超声监测发现，给予附子灌胃后12～24 h 能明显提高IVC-V、LVEF、SV、E/A 及RVFAC。LVEF、SV、E/A均为反映左心功能的指标，IVC-V 和RVFAC 则为反映右心功能的指标，这些指标地提高说明了附子持续作用12～24 h 后可同步明显改善阳气亏虚型脓毒性休克患者的左右心功能。本次研究发现，干预组的血管活性药物使用时间、ICU 住院时间均低于对照组（P均＜0.05），提示附子灌胃确实有助于改善脓毒性休克患者的血流动力学，有助于改善临床预后。但两组的28 d 病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明尚不能单独依靠附子来改变阳气亏虚型脓毒性休克患者的最终结局。有研究发现，附子改善心血管功能的作用机制可能是：①通过激活Nrf2/ARE和NRF1信号级联保护心肌细胞线粒体而使其免受内毒素损伤[8]；②对于阳虚的心肌缺血模型大鼠应用附子煎剂灌胃可能通过PI3K/Akt 途径而减少心肌纤维化和炎症反应，保护缺血心肌细胞，减少心肌损伤[9]；③通过改善心肌细胞能量代谢及调节钙稳态作用而发挥其温心阳的作用[10]；④附子还可通过激活STAT3、促进抑凋亡蛋白Bcl-xl 表达、阻断细胞凋亡的线粒体通路而保护缺氧/复氧心肌细胞[11,12]；⑤附子还可能通过cAMP-PKA 信号转导通路而改善心力衰竭大鼠的心脏功能和血流动力学[13]、改善神经内分泌紊乱而达到改善心力衰竭的作用[14]。

本次研究未发现附子灌胃发生显著的不良反应，说明采用合适的附子剂量灌胃治疗脓毒性休克具有较好的安全性。有研究已提示附子的作用在一定剂量范围内存在量效关系，一旦超出相应剂量范围易出现毒性反应，多实验剂量换算提示附子临证的安全剂量范围应该为5.56～44.44 g/d[15]。剂量不当、服用不当、炮制不当、配伍不当均可能导致严重不良反应[16]，需引起临床重视。

综上所述，附子煎剂灌胃能提升阳气亏虚型脓毒性休克患者的MAP，并能改善微循环、心力衰竭指标、左右心功能，缩短血管活性药物使用时间、缩短ICU 住院时间，值得在临床上推广应用。但本次研究未能降低阳气亏虚型脓毒性休克患者的28 d病死率，提示尚需进一步扩大研究样本量并开展多中心研究，以进一步优化附子的剂量并提高疗效。