抑肺饮治疗免疫检查点抑制剂相关肺炎的临床观察*

周 颖 魏 毅 陈嘉斌 余志红 柴可群

浙江省立同德医院 浙江 杭州 310012

随着肿瘤免疫治疗的飞速发展，相关的各种不良反应明显增加。由免疫检查点抑制剂（ICI）治疗引发的检查点抑制剂肺炎（CIP）是ICI相关并发症的一种，CIP是患者接受ICI治疗后，临床除外新的肺部感染或肿瘤进展等情况，胸部影像学出现新的浸润影，并出现新发呼吸道症状或原有呼吸道症状加重[1]。CIP有潜在致死性，可增加患者的死亡率，因此，早期识别、及时治疗对于患者有重要意义。目前，现代医学多以皮质类固醇、生物制剂和免疫抑制剂治疗为主，具有代表性的药物主要有糖皮质激素、抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）受体抑制剂等[2]，然而上述药物副作用较大，且不能显著改善CIP患者的症状和生存质量。笔者临床上采用柴可群主任中医师的经验方抑肺饮联合激素治疗CIP，能改善患者的症状，提高生存质量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：所有观察对象均为2018 年1 月至2019年6 月浙江省立同德医院住院或门诊患者，共36 例。随机分为治疗组与对照组。治疗组19 例，其中男11 例，女8例；年龄40～75岁；其中6例恶性黑色素瘤，11例非小细胞肺癌，1 例肾细胞癌，1 例非霍奇金淋巴瘤。对照组17 例，其中男10 例，女7 例；年龄35～72 岁；其中3 例恶性黑色素瘤，8例非小细胞肺癌，3例肾细胞癌，3例非霍奇金淋巴瘤。两组患者的年龄、性别、肿瘤类型、肺功能、血气（氧合指数）、免疫相关性肺炎分级、中医证候积分等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 西医诊断标准：根据2017 年SITC 指南推荐[3]，CIP诊断依据包括：①经细胞学或组织病理学检查确诊为恶性肿瘤使用ICI治疗的用药史；②咳嗽，呼吸困难，伴或不伴有发热；③影像学表现为快速进展的磨玻璃影、实变影等；④除外感染、肿瘤进展、肺栓塞、心功能不全等；⑤抗菌药物无效，激素有效，再次使用ICI 治疗或停用激素可复发。

1.3 中医证候诊断标准：参照《中医诊断学》《中医内科学》相关内容制定毒邪灼肺、气阴两虚证诊断标准：干咳少痰，气急，胸闷胸痛，自汗盗汗，口干欲饮，神疲乏力，纳差，舌质红、苔少，脉细或沉细。

1.4 纳入标准：①经细胞学或组织病理学检查确诊为恶性肿瘤接受ICI治疗后出现的，符合CIP诊断标准；②根据美国国家综合癌症网（NCCN）指南以临床结合影像学进行CIP 病情严重程度分级标准分级，符合2～3 级（含2、3 级）的患者；③参照中医证候诊断标准，符合辨证分型为毒邪灼肺、气阴两虚证的患者；④免疫治疗开始后3 个月内发病；CIP 病程＜1 个月；⑤身体机能状态评分（KPS）＞60 分以上，预期生存期＞6 个月；⑥30 岁≤年龄≤75岁；⑦1个月内未参加其他药物临床研究；自愿接受该方案治疗。排除标准：①不符合纳入标准者；②CIP 已发生明显肺纤维化改变；③并发严重的肺部感染者；④临床有明显心肺、肝肾功能损害的患者；⑤伴有严重并发症，如冠心病、脑梗塞、COPD 等；⑥不配合服药者。淘汰标准：①不符合入选标准和病例报告表记录不规范的病例；②非因不良反应或疗效不佳而退出试验的病例。受试者中途撤出标准：①研究者从医学角度考虑受试者有必要中止试验；②患者自己要求停止试验。

1.5 治疗方法：分述如下。

1.5.1 对照组：甲泼尼龙片（上海辉瑞制药有限公司，批号：H20080284，4mg）2mg/kg/d，每周减量4mg，用药总疗程8周。

1.5.2 治疗组：在对照组治疗基础上，加用中药柴氏抑肺饮加减（由太子参、当归、芦根、金荞麦各30g，丹参、沙参、麦冬各15g，枳壳、半夏各12g组成）。随证加味：脾虚痰阻可加柴胡、茯苓、炒白术、炒白芍；湿热肝火旺可加黄连、佛手、紫苏梗、郁金；心烦不寐可加酸枣仁、远志；肺肾阳虚可加附子、肉桂、干姜、泽泻。每日2 次，每次1剂，治疗6周。在服药期间如出现可能与中药相关的恶心、呕吐、腹泻、胸闷、心悸等不良反应，则立即停药，终止临床研究。

1.6 观察指标及方法

1.6.1 CIP分级：根据2019年NCCN指南推荐[4]，主要基于临床症状和胸部CT 累及范围分级：1 级为无症状，胸部CT提示病变局限于一个肺叶或者累及＜25%肺实质；2 级为新发的气短、咳嗽、胸痛、发热、低氧血症，或原有症状加重，累及多于一个肺叶或累及25%～50%肺实质；3 级为症状严重，需要住院，限制日常活动，吸氧，累及＞50%肺实质；4级为危及生命的呼吸衰竭，需要气管插管。采用计分制评价治疗前后分级的变化，计分方法依据分级标准，1 级计分为1 分，2 级计分为2 分，3 级计分为3分，4级计分为4分。

1.6.2 中医证候积分的变化：采用中医证候量表评价治疗前后中医证候积分的变化，中医证候量表根据各主症因子（包括干咳少痰，喘促气急，胸闷胸痛，口干欲饮）的频度（均按照主症轻重情况采用4级评分法，分别为0分、2分、4分、6分）进行评分。

1.6.3 检测患者肺功能和外周动脉的血气分析：测定患者治疗前和治疗后的一氧化碳弥散量（DLCO）和氧合指数（OI）。

1.7 统计学方法：采用SPSS 20.0 统计软件分析。所有数据进行正态性检验，计数资料用±s表示。两样本均数比较采用独立样本t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CIP分级的变化：两组分级治疗后较治疗前降低（P＜0.05），而治疗后两组间无明显差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后CIP分级的变化（±s，分）

表1 两组治疗前后CIP分级的变化（±s，分）

注：与治疗前比较，#P＜0.05

组别对照组治疗组治疗后积分1.82±0.78#1.63±0.74#例数17 19治疗前积分2.59±0.49 2.47±0.50

2.2 中医证候积分的变化：两组中医证候积分治疗后较治疗前降低（P＜0.01），且治疗组优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分的变化（±s，分）

表2 两组治疗前后中医证候积分的变化（±s，分）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

组别对照组治疗组治疗后积分18.82±5.49#14.82±4.80#*例数17 19治疗前积分26.82±2.66 26.59±2.89

2.3 患者DLCO和OI值的变化：两组DLCO和OI值治疗后均较治疗前降低（P＜0.001），且DLCO值两组治疗后无差异（P＞0.05），OI 值治疗组优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后DLCO和OI值的变化（±s）

表3 两组治疗前后DLCO和OI值的变化（±s）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

组别对照组治疗组例数17 19 DLCO OI治疗后292.41±16.52#299.47±23.91#*治疗前41.41±3.99 40.18±7.32治疗后47.65±5.96#46.12±6.44#治疗前234.24±23.54 229.88±27.52

2.4 两组治疗后的不良反应：在治疗过程中，有3例患者自诉出现与中药相关的轻度恶心、腹泻症状，自行要求继续服药1 周后症状消失，未行特殊处理，无1 例脱落，说明抑肺饮不良反应较小，患者耐受性好，可以与激素联合治疗。

3 讨论

近年临床研究报道CIP的发生率大多在3%～5%，其中亚洲人群的发生率最高[5]。虽然CIP 的总体发生率并不高，但是CIP 引起的死亡最为常见[6]。西医治疗主要依靠大量激素、生物制剂、免疫抑制剂以及对症支持治疗，虽然大部分患者有效，但仍有一部分难治性CIP西医治疗无效，且应用激素后容易出现继发感染、胃黏膜损伤、血糖升高等，尤是应用生物及免疫抑制剂后患者处于免疫抑制状态，可能出现重症感染甚至危及生命。

肿瘤免疫治疗的过程其实也是中医正邪相争的过程，失去免疫监视和免疫清除作用的肿瘤细胞表现为“邪实”，而ICI 恢复了免疫监视和免疫清除功能，正气奋起抗邪，达到了“实则泻之”的治疗目的[7]。但是由于患者个体的差异和患病证候复杂多变，尤其是那些寒热虚实夹杂的证候，不同的个体相对于同质性的免疫治疗方案难免会产生不良反应[7]。并且ICI 打破了自身正常脏腑组织的免疫自稳平衡状态，影响了脏腑组织的正常功能的运行。恶性肿瘤患者本身正气不足，肺脏亏虚，经免疫治疗后，肺宣降功能失调，气、血、津液运化失常，日久致肺气阴两伤，痰瘀互结，出现胸闷气短、咳嗽胸痛、喘息乏力等[8]。柴师认为，CIP 患者病机往往虚实并见，正气虚表现在气虚、津亏、阴虚、阳虚等，邪实表现为热毒、气滞、血瘀、痰凝等，应以扶正培本为基本治则，健脾补肺、益气滋阴以扶助正气，配以化痰解毒、活血化瘀等祛邪治疗。

笔者根据柴师多年的经验，临床观察研究发现CIP患者的主要病机为气阴两虚，痰瘀互结，治疗拟益气养阴、化痰解毒、活血化瘀之法。故采用柴师经验方抑肺饮作为核心处方并随证加味，方中太子参益气健脾、生津润肺，沙参、麦冬滋阴补肺，三者合用共为君药；当归补血活血，为臣药；芦根清热生津，半夏化痰散结，金荞麦清热解毒，丹参活血祛瘀，为佐药；枳壳理气行气，引诸药达病所，为使药。诸药合用，共奏培土生金、益气养阴、化痰解毒、活血化瘀之功效[9]。现代药理研究显示，太子参、芦根、金荞麦等具有抗氧自由基的作用，当归、丹参等具有改善循环中的免疫识别功能，“抑肺饮”具有抗炎、解毒、调节机体免疫功能等作用[10-11]。本研究结果显示，经抑肺饮联合激素治疗后，CIP 分级、中医证候积分及DLCO和OI值治疗后均优于治疗前，表明治疗有效；而且中医证候积分和OI值明显好于单纯激素治疗的对照组，提示其联合抑肺饮治疗后可明显改善患者的氧合和症状，改善生存质量。但是由于研究样本量较小，尚有待于进一步研究。

CIP 作为肺系特殊疾病，虽然其基本病位在肺，但其病机涉及全身，往往存在多个脏腑组织气血阴阳的失衡和痰湿瘀毒的积聚，加上患者本身患有肿瘤这一基础疾病，使CIP的病机呈现复杂多样性，在临证时，须权衡主次，因人而宜。本研究发现抑肺饮联合激素可以减轻CIP 肺炎程度、改善DLCO 和OI 值，有望为CIP 提供全新的治疗思路。