吉西他滨固定剂量率输注联合替吉奥一线治疗晚期胰腺癌的临床疗效及预后影响因素分析

于文昊，王志鑫，孔繁玉，谢智，任利

青海大学附属医院肝胆胰外科，西宁 810001

胰腺癌是较常见的消化系统恶性肿瘤，全球范围内，胰腺癌的发病率和病死率均逐年增加。胰腺癌起病隐匿，早期诊断困难，手术切除率较低。化疗是治疗晚期胰腺癌的重要方法，吉西他滨是最有效的化疗药物之一。目前，临床治疗方案包括吉西他滨单独或联合疗法。根据患者的一般情况，积极的药物治疗对延长晚期胰腺癌患者的生存时间、改善预后和提高生活质量均有重要意义。吉西他滨+替吉奥方案一线治疗晚期胰腺癌的疗效已得到证实。也有临床研究发现，吉西他滨以10 mg/（m·min）的固定剂量率输注就可以改善患者的临床结局，因此，通过改变吉西他滨的用药方法可能会提高患者的临床疗效。本研究探讨吉西他滨固定剂量率输注联合替吉奥（FGS）方案一线治疗晚期胰腺癌患者的临床疗效，以及对患者生存情况的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年10 月至2019 年12 月青海大学附属医院收治的晚期胰腺癌患者。纳入标准：①年龄＞18 岁，依从性良好，随访资料完整；②病理学或细胞学检查结果证实为转移性或局部晚期胰腺癌，TNM 分期为ⅢB～Ⅳ期，无法手术切除；③均具有可测量的病灶，即至少具有能在一条径线上准确测量的病灶（记为最大径），行螺旋CT 检查时，可测量病灶的最大径应≥10 mm；④美国东部肿瘤协 作 组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分为0～1 分。排除标准：①合并其他系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病、甲状腺疾病等其他疾病；②有药物过敏史；③既往辅助化疗结束后至复发或转移不足6 个月（辅助化疗中允许使用过吉西他滨）；④合并完全或不完全消化道梗阻、消化道穿孔、吞咽困难导致口服药物困难；⑤合并严重的活动性出血或感染。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80例晚期胰腺癌患者，依据治疗方法不同分为观察组和常规组，每组40 例。常规组患者接受吉西他滨单药治疗，观察组患者给予FGS 方案一线治疗。观察组中男26 例，女14 例；平均年龄为（57.63±7.28）岁，≤55 岁17 例，＞55 岁23 例；平均病程为（6.37±2.73）个月；肿瘤部位：胰头20例，体尾部20 例；TNM 分期：ⅢB 期13 例，Ⅳ期27 例；转移情况：肝转移18例，骨转移13例，肺转移14例；化疗周期：≤2 个11 例，＞2 个29 例；合并症：糖尿病23 例，梗阻性黄疸29 例；基线卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分：≤70 分14 例，＞70 分26 例；吸烟11 例，不吸烟29 例。常规组中男28例，女12 例；平均年龄为（57.54±7.96）岁，≤55 岁14例，＞55岁26例；平均病程为（6.45±2.82）个月；肿瘤部位：胰头15例，体尾部25例；TNM分期：ⅢB期18 例，Ⅳ期22 例；转移情况：肝转移14 例，骨转移6例，肺转移21例；化疗周期：≤2个7例，＞2个33例；合并症：糖尿病17 例，梗阻性黄疸21 例；基线KPS评分：≤70 分8 例，＞70 分32 例；吸烟15 例，不吸烟25 例。两组患者性别、年龄和病程等临床特征比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均给予昂丹司琼常规止吐治疗，化疗前15 分钟静脉注射昂丹司琼注射液8 mg，以后每8～12 小时口服昂丹司琼片8 mg，连用5 天。常规组患者在此基础上给予吉西他滨单药治疗：第l、8、15 天，吉西他滨1200 mg/m静脉滴注，固定剂量输注速率10 mg/（m·min），28 天为1 个治疗周期，治疗2 个周期后进行疗效评价。

观察组患者在常规治疗的基础上给予FGS 方案一线治疗：第1 天，吉西他滨1200 mg/m静脉滴注2 h，固定剂量输注速率10 mg/（m·min）；第1～10 天，替吉奥口服，每天2 次，28 天为1 个治疗周期，直至疾病进展（progressive disease，PD）、出现无法忍受的不良反应或患者主动要求停止治疗。替吉奥剂量依据体表面积计算，体表面积＜1.25 m，则每次为40 mg；体表面积为1.25～1.50 m，则每次为50 mg；体表面积＞1.50 m，则每次60 mg。

1.3 随访

采用电话随访的方式对所有患者进行随访，以总生存期（overall survival，OS）为随访终点，随访截止时间为2020 年12 月。OS 指从确诊至随访截止时间或由于各种原因导致患者死亡的时间。

1.4 观察指标和评价标准

①依据WHO 实体瘤疗效评价标准评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），所有肿瘤病灶消失，并维持4 周以上；部分缓解（partial response，PR），肿瘤最大直径与其垂直径乘积缩小50%以上，未出现新病灶，并维持4 周以上；病情稳定（stable disease，SD），肿瘤最大直径与其垂直径乘积缩小≤50%或增大≤25%，无新病灶出现，并维持4 周以上；PD，肿瘤最大直径与其垂直径乘积增加＞25%或出现新病灶。②采用KPS评分评估两组患者体能状态，体力正常、无症状和体征为100 分，患者死亡为0 分，10 分为一级，共分为11 级，评分越低表明体能状态越差。③采用生命质量（quality of life，QOL）量表评估两组患者的生活质量，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗的不良反应、面部表情共12 个条目。④比较两组患者的不良反应发生情况，包括头晕恶心、胆红素升高、皮疹等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的临床疗效明显优于常规组患者，差异有统计学意义（

Z

=-3.348，

P

＜0.01）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 体能状态的比较

治疗前，观察组患者的KPS 评分为（69.97±11.46）分，与常规组患者的（70.08±12.35）分比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。治疗后，观察组和常规组患者的KPS 评分分别为（83.05±13.19）分、（77.21±11.26）分，均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（

t

=47.818、41.371，

P

＜0.05）；治疗后，观察组患者的KPS 评分高于常规组患者，差异有统计学意义（

t

=2.129，

P

=0.018）。

2.3 生活质量的比较

治疗前，观察组患者的QOL 评分为（33.62±8.46）分，与常规组患者的（33.98±8.25）分比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。治疗后，观察组和常规组患者的QOL 评分分别为（52.92±9.04）分、（47.93±8.99）分，均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（

t

=210.455、118.372，

P

＜0.05）；治疗后，观察组患者的QOL 评分明显高于常规组患者，差异有统计学意义（

t

=2.476，

P

=0.007）。

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组出现头晕恶心10 例、胆红素升高2 例、皮疹3 例；常规组出现头晕恶心7 例、胆红素升高5例、皮疹2 例；观察组患者的不良反应总发生率为37.5%（15/40），与常规组患者的35.0%（14/40）比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。

2.5 生存情况的比较

观察组OS 为（276.79±13.98）天，与常规组患者的（273.54±13.76）天比较，差异无统计学意义（

t

=1.191，

P

=0.118）。

2.6 晚期胰腺癌患者OS 影响因素的单因素分析

不同年龄、性别、吸烟情况、合并症情况、肿瘤部位、化疗周期和化疗方案晚期胰腺癌患者中位OS 比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；不同TNM 分期、转移情况和基线KPS 评分晚期胰腺癌患者中位OS 比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 晚期胰腺癌患者OS 影响因素的单因素分析（n=80）

2.7 晚期胰腺癌患者OS 影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的TNM 分期、转移情况、基线KPS 评分，以及本研究两种不同的化疗方案作为自变量，晚期胰腺癌患者的OS作为因变量纳入Cox 风险比例回归模型分析，结果显示，TNM 分期为Ⅳ期、KPS 评分≤70 分、合并肝转移和骨转移均是晚期胰腺癌患者OS 的独立危险因素（

P

＜0.05），采用FGS 方案化疗是晚期胰腺癌患者OS的独立保护因素（

P

＜0.05）。（表3）

表3 晚期胰腺癌患者OS 影响因素的Cox 风险比例回归模型分析

3 讨论

吉西他滨单药静脉滴注30 min 是晚期胰腺癌患者的标准一线治疗方案，但疗效不佳，以10 mg/（m·min）的固定剂量滴注时，代谢酶可达到饱和状态，限制了三磷酸盐的累积，影响药效。Ⅱ期临床试验表明，吉西他滨固定剂量率输注治疗晚期胰腺癌优于标准30 分钟静脉输注，提高了患者的生存率。替吉奥是氟尿嘧啶衍生物的口服抗肿瘤药，是一种新型口服化疗药物，已广泛应用于临床。替吉奥对控制肿瘤转移有一定的作用，口服后可直接在胃肠道中形成高浓度的药物分布，降低5-氟尿嘧啶的毒性。因此，在输注固定剂量吉西他滨的基础上结合替吉奥口服，可改善晚期胰腺癌患者的治疗效果，本研究探讨FGS 方案在晚期胰腺癌一线治疗中的临床意义。

本研究结果显示，观察组患者的临床疗效明显优于常规组患者，表明吉西他滨固定剂量率输注结合口服替吉奥方案在晚期胰腺癌患者的一线治疗中效果明显。这可能是因为标准速率输注时单核细胞中吉西他滨三磷酸的积累已饱和，而以10 mg/（m·min）的固定剂量速率输注可使吉西他滨三磷酸在单核细胞中的积累达到最大化。同时，替吉奥与吉西他滨可发挥协同作用，提高化疗疗效。本研究结果也证实，FGS 方案一线治疗晚期胰腺癌患者的效果明显，可明显提高患者的生活质量。

本研究Cox 风险比例回归模型分析结果显示，TNM 分期为Ⅳ期、KPS 评分≤70 分、合并肝转移和骨转移均是晚期胰腺癌患者OS 的独立危险因素（

P

＜0.05），采用FGS 方案化疗是晚期胰腺癌患者OS 的独立保护因素（

P

＜0.05）。目前，KPS 评分已广泛用于评估恶性肿瘤患者的生活质量，但其只能客观反映患者的临床症状和身体状况，临床应用很简单。因此，KPS 评分低的患者应积极治疗。肝脏是胰腺癌最常见的转移部位，乙型病毒肝炎感染患者可能促进胰腺癌肝转移的进展，胰腺癌患者一旦发生肝转移，无论采取何种治疗方法，患者的生存时间均较短，这可能与肿瘤的生物学特性有关。

目前，探讨FGS 方案一线治疗晚期胰腺癌患者疗效的研究较少，本研究结果为晚期胰腺癌患者的一线治疗提供了更多选择。但本研究也存在一定的局限，没有探讨各种血液学指标与患者临床特征间的关系，且纳入的样本量较少，尚需进一步的深入研究。

综上所述，FGS 方案一线治疗晚期胰腺癌的效果明显，可明显提高生活质量。KPS 评分及远处转移情况是影响晚期胰腺癌患者OS 的重要因素，临床应密切观察。