解郁清心配方颗粒联合帕罗西汀治疗老年卒中后抑郁临床观察*

王业群，周 涛，项 尚，方无杰

（安徽省六安市中医院脑病二科，安徽 六安 237006）

卒中后抑郁（PSD）属卒中后常见并发症，发生率为25% ～79%[1]，在卒中2 周内及3 个月时发生率较高，分别为25.4%和24.1%[2]，其发病主要与生物学和社会心理学相关[3]。目前针对PSD 的治疗多选择5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等抗抑郁药物，代表药物有盐酸帕罗西汀，但因药品不良反应多及用药时间长等原因，限制了其在老年PSD 患者中的应用。为改善临床疗效及用药依从性，临床多选择西药联合中医药治疗PSD[4]。本研究中探讨了解郁清心配方颗粒联合帕罗西汀治疗老年PSD 的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[5]中推荐的诊断标准；首次卒中；年龄60 ～85 岁；汉密尔顿抑郁量表（HAMD－17）评分为8 ～24 分；生命体征稳定，意识清楚、言语及认知功能正常，能配合进行各项量表评分。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：不能配合治疗及评价；既往有抑郁症、精神病史，难治性重度抑郁或有自杀倾向；伴其他系统严重疾病；心电图、实验室检查指标出现有临床意义的异常。

病例选择与分组：选取我院2018 年6 月至2019 年12 月收治的PSD 患者120 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各60 例。对照组中，男30 例，女30 例；年 龄61 ～84 岁，平 均（70.70±6.41）岁；平 均 病 程（66.86±4.43）d。观察组中，男33 例，女27 例；年龄61 ～82 岁，平均（70.60±5.37）岁；平均病程（67.52±4.26）d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均予抗血小板聚集、稳定斑块等对症治疗，并口服盐酸帕罗西汀片（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20031106，规格为每片20 mg），每次1 片，每日1 次。观察组患者加服解郁清心配方颗粒，组方为柴胡、香附、白芍、当归、茯苓、合欢皮各9 g，白术、郁金各6 g，炙甘草3 g 等，早晚各1 剂，冲服。两组均连续治疗8 周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：采用HAMD－17 量表[6]评估患者抑郁程度，双人评定。参考《中医病证诊断疗效标准》[7]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]制订中医肝郁血虚症状分级评分标准(表1)，评估患者的血虚症状。采用酶联免疫吸附法测定血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平；采用免疫透射比浊法测定血清同型半胱氨酸（HCY）水平。

表1 中医肝郁血虚症状分级评分标准Tab.1 Grading standard of TCM syndrome of liver depression and blood deficiency

疗效判定[9]：HAMD 减分率≥75%，为治愈，50%≤HAMD 减分率＜70%，为显效；30%≤HAMD 减分率＜50%，为好转；HAMD 减分率＜30%，为无效。总有效＝治愈＋显效＋好转。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以± s 表示，行t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表5。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n ＝60]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n ＝60]

表3 两组患者HAMD 评分、郁证积分比较（± s，分，n ＝60）Tab.3 Comparison of HAMD score and depression syndrome score between the two groups（± s，point，n ＝60）

表3 两组患者HAMD 评分、郁证积分比较（± s，分，n ＝60）Tab.3 Comparison of HAMD score and depression syndrome score between the two groups（± s，point，n ＝60）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P ＜0.05。表4、表5 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05；compared with those in the control group，＃P ＜0.05；as well as Tab.4 and Tab.5.

组别HAMD 评分 郁证积分对照组观察组治疗前17.17±5.12 17.17±5.33治疗后8.98±4.12*5.92±4.15*＃差值－8.18±5.50－11.25±5.08治疗前18.27±6.56 18.08±6.63治疗后10.37±4.52*5.87±4.96*＃差值－7.90±4.47－12.22±6.09

表4 两组患者血清BDNF 水平比较（± s，ng／mL，n ＝60）Tab.4 Comparison of serum BDNF levels between the two groups（± s，ng／mL，n ＝60）

表4 两组患者血清BDNF 水平比较（± s，ng／mL，n ＝60）Tab.4 Comparison of serum BDNF levels between the two groups（± s，ng／mL，n ＝60）

组别对照组观察组t 值P 值治疗前23.12±6.36 23.12±5.63－0.004 0.996治疗后31.14±7.85*35.68±8.09*－3.118 0.002差值8.02±2.29 12.56±2.48－10.397 0.000 t 值P 值－6.154－9.863 0.000 0.000

表5 两组患者血清HCY 水平比较（± s，μmol／L，n ＝60）Tab.5 Comparison of serum HCY levels between the two groups（± s，μmol／L，n ＝60）

表5 两组患者血清HCY 水平比较（± s，μmol／L，n ＝60）Tab.5 Comparison of serum HCY levels between the two groups（± s，μmol／L，n ＝60）

组别对照组观察组t 值P 值治疗前17.67±4.93 17.69±4.98－0.019 0.985治疗后13.54±3.87*9.97±3.09*5.599 0.000差值－4.13±1.10－7.72±1.89 12.703 0.000 t 值P 值5.102 10.206 0.000 0.000

3 讨论

PSD 属中医“郁证”范畴。中风后不同时期出现郁证表现非常多见，有其独立的病机及病理变化过程，既不同于中风，亦不同于郁证，可能主要与中风后肝脾两脏受损相关。中医典籍对中风后发生郁证少有论述，对其病机亦未有明确阐述[10]。《素问·六元正纪大论》言“木郁达之”，认为郁病的核心病机为“肝郁”。中风后肝气郁结、肝郁脾虚、脾虚生发不足、肝血亏虚，故而为郁[11]。本课题组在临床实践中发现，PSD 在中风主症的基础上伴胃脘或胁肋胀痛、头晕眼花、喜悲易怒、失眠健忘、少言懒语、善太息、食少、舌淡紫、苔白、脉弦等症，采用疏肝解郁法治疗具有独特优势[12]。有研究显示，选取的343 项中药复方专利中，以治疗肝郁脾虚证最多见，常以疏肝解郁健脾为主要治则，多在逍遥散的基础上配伍心、肝两经药[11]。

基于以上认识，本研究中在常规使用帕罗西汀基础上联合解郁清心配方颗粒治疗老年PSD。解郁清心汤以逍遥散为基础方，加香附，配合柴胡疏肝解郁、调畅气机，条达肝气；木郁脾虚、肝血不足，故以当归、白芍养血和血；木郁日久致气血运行不畅，易出现血瘀、气滞、精神衰退、失眠、健忘、情志异常等表现，故以味辛、苦，性寒之郁金行气解郁、清心凉血，以达《本草纲目》所言“治失心癫狂蛊毒”之功效，以味甘、性平之合欢皮解郁安神、活血祛瘀。以奏《本草汇言》所云“开达五神，消除五志”之妙，方中白术、茯苓、郁金、合欢皮治疗肝郁各种兼证。全方以疏肝解郁、养血健脾、活血行气、清心安神为治则[12]。结果表明，与对照组比较，观察组总有效率明显较高，且郁证积分、HAMD 评分均明显较低，提示联用解郁清心配方颗粒可改善PSD 临床症状[13]。本研究中考虑老年卒中患者多合并多种基础疾病，合并用药较多，存在肝肾功能损害的易感性，同时考虑中药药效存在累积效应，故解郁清心汤方药剂量均在3 ～9 g，可避免老年患者长期服药产生药品不良反应，同时给药剂型选择中药配方颗粒，采用标准化的工艺，保证了治疗效果及用药依从性，为今后中药制剂的研究做了有益尝试。

目前，关于PSD 的发病机制尚不明确，近年来BDNF机制成为研究的热点。BDNF 是脑内最重要的营养因子，主要在中枢神经系统内表达，以海马和皮质中含量最高，通过维持神经细胞的生长增殖及促进神经元修复发挥作用，能影响神经递质和营养因子的释放，是脑卒中后神经元再生的关键因子[14]。现代动物实验研究发现，逍遥散可激活模型大鼠PI3K－AKT－Nrf2 信号通路而改善氧化应激状态，上调BDNF 水平可能是其抗抑郁作用机制之一[15]。本研究中，观察组患者治疗后的血清BDNF 水平高于对照组，推测解郁清心配方颗粒可能通过增加BDNF 的表达而发挥抗抑郁作用。同时有研究认为，高HCY 水平可导致大鼠皮层单胺类递质水平改变，降低大鼠脑脊液内BDNF 水平[16]。本研究中，观察组患者治疗后的HCY 水平较对照组明显下降（P ＜0.05），由此推测，高同型半胱氨酸血症可能通过降低BDNF 水平而导致PSD 的发生，而解郁清心配方颗粒可能参与了HCY 表达的调节，具体通路与机制尚不明确。

综上所述，解郁清心配方颗粒治疗老年PSD，可改善患者的抑郁程度，其机制可能与调节BDNF 及HCY的水平有关。