海分枝杆菌感染一例

方佳懿 张宇光 王丽雅 朱晓芳

1大连医科大学，辽宁大连，116044；2扬州大学医学院，江苏扬州，225001;3扬州大学临床医学院皮肤科，江苏扬州，225001

海分枝杆菌是一种非典型分枝杆菌，主要存在于水生环境中，但会通过受损的皮肤导致感染，表现为皮肤和皮下组织炎症及慢性肉芽肿。1926年，海分枝杆菌首次从费城水族馆的咸水鱼中分离出来，1951年首次报道了人感染海分枝杆菌病例[1]。海分枝杆菌感染临床上不常见，但感染病例数有明显的增多趋势。近年来我国也陆续有相关报道。我科现诊治一例，报道如下。

临床资料患者，女，73岁。右上肢皮疹3个月。患者出疹前半个月，在家中处理深海海鲈鱼后曾把右手食指刺破，简单消毒处理伤口后，未再重视。半个月后于受伤食指出现红肿，曾在外院就诊予以外用药物治疗，效果不佳。随后右手腕部、右前臂及上臂相继出现红色丘疹，结节，逐渐增多，串珠状排列，无明显自觉症状，部分出现破溃，遂来我科门诊就诊。患者发病以来一般情况正常，精神和食欲尚可，二便正常，无发热。既往有右手食指指甲甲癣史，未治疗。既往无其他系统性疾病，无食物及药物过敏史。家族中无类似疾病患者。

体格检查：系统体格检查无异常。皮肤科专科检查：右手食指远端甲板增厚，残缺不全，近端甲沟红肿，右上肢可见数枚半球形红色丘疹和结节，直径0.3～1.5 cm不等，沿淋巴管分布，部分皮疹中央破溃(图1)。

实验室检查：肝功能、血常规及尿常规无异常，结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性。皮损组织病理示：棘层不规则增生肥厚，真皮内可见以中性粒细胞为主的混合炎症细胞浸润，以及脓疡形成，偶见多核巨细胞(图2)。

图2 2a、2b：表皮棘层不规则增生肥厚，真皮内可见以中性粒细胞为主的混合炎症细胞浸润，以及脓疡形成，偶见多核巨细胞(HE，2a:×40；2b:×400) 图3 微远IDseqTM检测样本碱基含量分布图：横坐标为测序序列的碱基位置，纵坐标为单碱基所占的比例；不同颜色代表不同的碱基类型

病原宏基因组学检测：皮损新鲜组织病原宏基因组学检测，测得该样本序列数为214，病原体相应分类中基因组相对比例得出其相对丰度为24.3%，通过微生物专用数据库进行比对分析，经过智能化算法得出其属为分枝杆菌属，其中特异性序列数21条，精准定位其种为海分枝杆菌。根据序列对比，鉴定置信度为99%。诊断为海分枝杆菌感染阳性，对此次检测进行检测质控，其Q30比率为96.1%(图3),证明此次检测测序数据质量合格，结果可信。

图11a：右手食指远端甲板增厚，残缺不全，近端甲沟红肿；1b、1c：右前臂伸侧及屈侧以及右上臂屈侧串珠状排列的红色丘疹、结节，大小不等，部分中央破溃，表面有鳞屑，皮损边界较清

诊断：海分枝杆菌感染。予以克拉霉素0.5 g日1次、利福喷丁0.45 g，每周两次口服。1个月后复诊，患者皮疹缩小，色转暗红(图4), 同时复查肝功能，与治疗前比较无明显变化。目前患者仍在治疗随访中。

图4 治疗1个月后，皮疹变小，部分皮疹颜色转暗红

讨论海分枝杆菌感染是一种皮肤和皮下组织的炎症性慢性肉芽肿，1962年之前海分枝杆菌感染所致的肉芽肿与游泳池污染最为密切，因此也曾命名为游泳池肉芽肿，随后这种污染减少后，90年代又被发现，84%的海分枝杆菌感染与鱼缸感染相关，因此也叫鱼缸肉芽肿[2]。海分枝杆菌是一种缓慢生长的光照产色菌，自然栖息于水中，常致鱼类患病，对人类而言是条件致病菌，不在人与人之间传播，本病与从事海水相关职业人群有关，可以说是鱼类接触者的职业病[3]。该病最早由国外学者Norden和Linell于1951年首次报道[4]，近年来我国也出现较多病例，海分枝杆菌感染逐渐引起国内临床医生的重视。海分枝杆菌感染最常累及手指尤其是右手的手指(多数人右手是优势手)，感染常常首先发生在受伤的部位[5]。潜伏期为2～3周,最初损害是孤立的结节或脓疱，在数月内逐渐扩大,以后破溃形成有痂的溃疡或疣状外观损害,偶尔皮损可多个，沿引流淋巴管呈串珠状排列。免疫力低下的患者可发生播散性感染,躯干、四肢出现孢子丝菌病样或狼疮样损害等，此时可有局部淋巴结轻度肿大，不破溃，全身症状如发热等很少见[3]。海分枝杆菌感染有四种临床表现:I型为孤立的丘疹、结节或斑块，表面糜烂、溃疡、结痂或疣状表现；II型为数量不等的皮损像孢子丝菌病样沿淋巴管播散；III型为深部感染(滑囊炎、腱鞘炎、关节炎、骨髓炎)伴或不伴皮肤感染；IV型为全身性感染和菌血症，几乎仅限于免疫低下患者[6]。

本例患者出疹前有接触深海鲈鱼史，符合海分枝杆菌的流行病学特点，皮损位于右上肢，数量大小不等且沿淋巴管分布，表现为II型。本病诊断主要根据病史(职业史、创伤史等)、结合临床表现、组织病理、病原学检查等进行诊断[3]。海分枝杆菌感染诊断的金标准为皮损中检测到海分枝杆菌，但由于组织病理中抗酸染色阳性率低，海分枝杆菌培养阳性率低且培养时间久等，常常使得该病得不到及时的诊断和治疗。国内外学者认为若不能病原学确诊，典型的临床表现结合特殊的职业和外伤史，诊断性治疗也是一种可行的临床手段[7]。本例患者考虑到培养周期较长且阳性检出率较低，因此未进行分枝杆菌培养及抗酸染色，组织病理提示为感染性肉芽肿，同时采集部分皮损组织送至微远基因公司进行病原宏基因组学检测，本次检测基于Illumina高通量测序平台，全面覆盖9945种细菌(含144种分枝杆菌和107种支原体或衣原体)、6760种病毒、1551种真菌和305种寄生虫，提取样本中的核酸序列，构建测序文库，测得该样本序列数为214，病原体相应分类中基因组相对比例得出其相对丰度为24.3%，通过微生物专用数据库进行比对分析，经过智能化算法得出其属为分枝杆菌属，其中特异性序列数21条，精准定位其种为海分枝杆菌。根据序列对比，鉴定置信度为99%。诊断为海分枝杆菌感染阳性，对此次检测进行检测质控，其Q30比率为96.1%,证明此次检测测序数据质量合格，结果可信。结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性也对诊断海分枝杆菌感染有一定的协助诊断作用[8]，海分枝杆菌可激活结核特应性T淋巴细胞，通过T-SPOT.TB检测可见斑点形成细胞数增加，提示阳性。因此我们也对该患者进行结核T-SPOT.TB检测，结果为阳性，进一步证实该患者为海分枝杆菌感染。本病应注意与疣状皮肤结核、孢子菌丝病等鉴别。值得注意的是，当宿主免疫缺陷时,延迟治疗可能会带来危害，目前国外已报道有7例患者因深部组织受累或播散导致药物治疗失败而被迫截肢[9]。

本病呈慢性经过，可迁延数年，部分患者也可自愈。目前国内外尚无明确的治疗指南，海分枝杆菌对抗结核药物异烟肼及吡嗪酰胺先天耐药，常用抗感染治疗的抗生素有利福平、克拉霉素、乙胺丁醇、四环素类等，但通常需要两联抗菌药物，平均治愈时间为3～6个月，最长18个月，对于深部的损害还需要联合手术切除[5]。本例患者也是采用此联合疗法，同时密切监测药物不良反应，定期复诊，1个月后可见症状改善，目前仍在治疗与随访中。国外也有学者采用单一抗生素治疗，Abbas等[10]使用米诺环素或克拉霉素单一药物治疗17例患者，16例皮损完全消退，平均疗程4.7个月；Ermertcan等[11]给予口服多西环素100 mg/d，治疗1例海分枝杆菌引起的手背慢性肉芽肿，2个月后皮损痊愈；我国李婷等[12]报道9例海分枝杆菌感染，其中8例采用盐酸多西环素单一治疗，1例因胃肠道不适改为口服左氧氟沙星治疗，最终患者全部治愈。此外不论是单一疗法还是联合疗法，都应在治疗的同时密切监测药物不良反应，定期复诊。部分局限性小皮疹也可选择手术切除或电灼，效果良好。