肠溶阿司匹林联合低分子肝素对子痫前期患者孕早期血清学指标及超声血流监测的影响

王小琴 周文婷 周小勤

子痫前期作为最为严重的妊娠期并发症之一，是引发新生儿脑损伤、生长受限等不良结局的重要因素[1-2]。根据病情严重程度，该疾病分为轻度和重度两种类型。病理研究显示，因机体内皮细胞损伤所引发的抗凝和凝血系统失调是子痫前期病情发生和发展的主要原因[3-4]。另一方面，因自身免疫异常，形成胎盘微血栓，通过检测脐动脉血流，可反映子痫前期病情严重程度。且相关研究指出，药物治疗是可有效预防子痫前期不良妊娠反应，且联合使用不同抗凝机制的药物，不但能增强抗凝效果，而且能减少使用剂量，提高用药安全性[5]。本文将162例子痫前期患者作为研究对象，分析肠溶阿司匹林和低分子肝素联合治疗对患者孕早期血清学指标和超声血流检测的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2019年12月在笔者所在医院诊治的子痫前期患者162例作为研究对象，入选标准：符合文献[6]《妊娠高血压期疾病诊治指南（2015）》中子痫前期诊断标准；单胎妊娠；孕妇及家属知情本研究并签署意向书。排除标准：肝肾功能受损；合并心血管疾病或出血性疾病；对研究药物过敏。随机均分为两组，每组81例。对照组，年龄25～35岁；孕周20～34周；产次1～3次；体质量指数21～25 kg/m2。观察组，年龄24～36岁；孕周20～35周；产次1～4次；体质量指数20～26 kg/m2。两组患者在年龄、孕周、产次、产妇类型、体质量指数、24 h尿蛋白等一般临床资料方面的比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究已获得笔者所在医院医学伦理委员会批准，且符合《赫尔辛基宣言》。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组患者接受吸氧、降压、解痉挛、利尿等子痫前期患者常规治疗。观察组在上述常规治疗基础上，给予肠溶阿司匹林（生产企业：拜耳医药保健有限公司，规格：100 mg，批准文号：国药准字J20171021）和低分子量肝素钠注射液（生产企业：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，规格：0.5 ml∶5 000 IU，批准文号：国药准字H20020247）联合治疗。口服肠溶阿司匹林，25 mg/次，3次/d；皮下注射低分子肝素钠注射液5 000 U/次，1次/d。两组连续治疗时间均为10周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）疗效评价标准：根据患者治疗后血压改善程度及妊娠孕周>37周时水肿、蛋白尿等症状消退情况，将疗效分为显效（血压下降≥30%，症状消失）、有效（血压下降<30%，症状明显减轻）和无效（血压无降低或增加，症状未见好转甚至恶化）[7]。（2）凝血功能：抽取患者治疗前后清晨空腹外周静脉血各5 ml，采用凝血仪分别测定凝血酶时间（TT）、凝血原酶时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）和D-二聚体（D-D）水平。（3）血清学指标：抽取患者治疗前后清晨空腹静脉血各3 ml，经离心处理后取上层血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血管内皮生长因子（VEGF）、血清胎盘生长因子（PLGF）、可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）。（4）超声血流监测参数：采用彩色多普勒超声仪在胎儿相对安静时监测子宫动脉或螺旋动脉平均搏动指数（PI）、血流动力指数（RI）、收缩末期最大血流速度/舒张末期最大血流速度（S/D）。（5）不良反应：出血、过敏性皮疹、血小板减少。

1.4 统计学处理

运用SPSS 21.0处理数据，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效对比

观察组治疗总有效率97.53%（79/81），较对照组的75.31%（61/81）明显升高（P<0.05），见表2。

表2 两组患者疗效对比 例（%）

2.2 两组患者治疗前后凝血功能比较

治疗前，两组TT、PT、FIB和D-D水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组TT和PT较治疗前高，观察组高于对照组（P<0.05）；FIB和D-D水平较治疗前低，观察组低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后凝血功能比较 （±s）

表3 两组患者治疗前后凝血功能比较 （±s）

组别 TT（s）PT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=81） 11.89±2.23 13.25±2.16 11.45±1.41 12.15±1.28 5.54±0.25 4.62±0.38 3.31±0.41 2.85±0.54观察组（n=81） 12.03±2.11 15.95±2.08 11.53±1.36 13.77±1.38 5.52±0.21 3.42±0.43 3.28±0.43 2.11±0.42 t值 0.410 8.104 0.368 7.746 0.551 18.820 0.454 9.735 P值 0.682 0.000 0.714 0.000 0.582 0.000 0.650 0.000

2.3 两组患者治疗前后血清学指标比较

治疗前，两组VEGF、PLGF和sFlt-1水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组VEGF和PLGF较治疗前高，观察组高于对照组；sFlt-1较治疗前低，观察组低于对照组（P<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血清学指标比较 （±s）

表4 两组患者治疗前后血清学指标比较 （±s）

组别 VEGF（ng/L）PLGF（pg/ml）sFlt-1（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=81） 26.78±2.05 28.13±3.26 170.26±57.03 212.43±55.48 4.92±0.56 3.42±0.31观察组（n=81） 26.67±2.12 31.76±3.73 169.25±58.14 235.24±50.33 4.87±0.63 2.71±0.27 t值 0.336 6.595 0.112 2.741 0.132 11.755 P值 0.738 0.000 0.911 0.007 0.895 0.000

2.4 两组治疗前后胎盘血流参数超声监测比较

治疗前，两组RI、PI和S/D水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组RI、PI和S/D水平较治疗前低，观察组均低于对照组（P<0.05），见表5。

表5 两组治疗前后胎盘血流参数超声监测比较 （±s）

表5 两组治疗前后胎盘血流参数超声监测比较 （±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 PI RI S/D治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=81） 1.26±0.21 1.25±0.13* 0.66±0.10 0.62±0.06 3.01±0.23 2.63±0.28*观察组（n=81） 1.28±0.18 1.10±0.10* 0.68±0.07 0.54±0.08* 2.96±0.36 2.52±0.12*t值 0.651 8.231 1.475 7.200 1.053 3.250 P值 0.516 0.000 0.142 0.000 0.294 0.001

2.5 两组不良反应情况比较

观察组不良反应总发生率为3.70%（3/81），出血2例，过敏性皮疹1例；对照组不良反应总发生率为12.35%（10/81），出血3例，过敏性皮疹2例，血小板减少5例，两组对比差异有统计学意义（P<0.05）。两组均未出现死亡和新生儿窒息。

3 讨论

子痫前期产科系统常见疾病，抽搐、尿蛋白增多、缺氧等是子痫前期患者常见临床症状。目前临床对子痫前期的发病机制还不十分明确，但疾病的发生与胎盘低灌注状态、胎盘浅着床、子宫螺旋动脉重塑障碍等相关性明显[8-9]。子痫前期患者受各发病因素的影响，机体处于高凝状态，临床治疗该疾病的方向在于解除高凝状态[10-11]。肠溶阿司匹林具有镇痛、消炎等多重临床功效，被广泛应用于临床疾病治疗。但在子痫前期的肠溶阿司匹林临床治疗实践显示[12-13]，虽然其对疾病的高凝状态具有一定改善作用，但因该药物较大服用剂量产生的不良反应较多，从而限制了其在子痫前期疾病治疗中的应用。

低分子肝素则是一种作用机制不同于肠溶阿司匹林的子痫前期常用药，该药由普通肝素解聚而成，与普通肝素相比，具有给药简单、抗凝作用强等显著特点[14-15]。在治疗子痫前期时，通过抗凝血因子Xa，促进内皮释放纤溶酶原激活物，对于改善患者高凝状态和血液微循环效果显著。且动物学实验研究显示[16]，低分子肝素具有抗凝、抗血栓、疏通微循环等多重作用，可改善供血，降低血液黏稠度，且安全性高。本文将162例子痫前期患者作为研究对象，分析作用机制不同的肠溶阿司匹林和低分子肝素联合治疗对患者孕早期血清学指标和超声血流检测的影响。

本研究结果显示，联合治疗的患者治疗总有效率（97.53%）升高，且TT和PT水平升高，FIB和D-D水平下降，提示患者的疗效提升，凝血功能改善。关于子痫前期发病机制的相关研究显示[17-18]，免疫系统失调对于疾病发生具有一定作用，患者自身免疫异常导致凝血因子功能受到干扰，从而形成胎盘微血栓。VEGF是一种主要由内皮细胞产生的蛋白质，可影响内皮细胞功能和滋养细胞侵袭能力。PLGF主要由合体滋养细胞合成，可调节靶细胞功能，具有促进和诱导内皮细胞及滋养细胞增殖与分化的作用，在血管生长和胎盘的形成过程中发挥重要作用。sFlt-1是由胎盘合成的一种糖蛋白，其在正常妊娠中的生理意义不明。但在PE患者中，sFlt-1分泌过量，且通过与PLGF、VEGF特异性结合，介导内皮细胞功能障碍，患者从而表现出蛋白尿、高血压等症状。本文研究结果显示，联合治疗患者VEGF和PLGF升高，sFlt-1下降，且改善效果优于常规治疗患者。

子宫螺旋动脉是胎盘血供主要动脉，其血流动力学指标水平可在一定程度上反映子宫胎盘循环状况及子痫前期病情严重程度，临床监测价值高[19-20]。本文中，联合治疗患者RI、PI和S/D水平降低，且明显低于常规治疗患者。用药安全性分析，联合治疗患者出血、过敏性皮疹、血小板减少等该疾病常见不良反应总发生率（3.70%）下降，即安全性相对于常规治疗（12.35%）显著提高。联合用药治疗，降低了肠溶阿司匹林使用剂量，在提高用药安全性方面作用显著。

综上研究，肠溶阿司匹林和低分子肝素联合治疗的子痫前期患者效果提升，凝血功能、血清学指标和血流动力学指标改善，提高治疗安全性。