经皮肝动脉置管介入热化疗治疗不能手术切除的结直肠癌肝转移瘤的临床效果

卢钦荣 孔志鹏 肖慧奇 刘志浩 卢裕 谢思君

结直肠癌常见的转移靶器官是肝脏，大约有50%的结直肠癌患者会出现肝转移，从而导致死亡。手术是一种治疗结直肠癌肝转移瘤的手段，但是大部分的患者不能接受手术治疗，只有不到15%的患者能够接受手术治疗，而且术后复发率达50%～70%[1]。而对于一些不能进行手术切除的结直肠癌肝转移患者通常采用全身化疗进行治疗。因此制定一个合理安全的治疗新思路是临床医学的研究热点，本文研究通过观察经皮肝动脉置管介入热化疗与静脉化疗治疗前后肝功能、肿瘤大小等的变化，评价介入热化疗对患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月-2018年6月本院收治的不能手术切除的结直肠癌肝转移瘤患者46例，纳入标准：符合文献[2]《中国结直肠癌诊疗规范（2020版）》相关诊断标准；经影像学证实表示存在肝脏转移；预计生存期在3个月以上；白细胞≥4.0×109/L，且血小板≥100×109/L；不能接受手术切除。排除标准：存在其他严重伴随疾病；卡氏（KPS）评分<70分；存在其他介入治疗的禁忌证。应用随机数字法分为两组，各23例。研究组男12例，女11例，年龄31～67岁，平均（49.3±4.8）岁，13例结肠癌，10例直肠癌，病灶数1～3个，平均（2.1±0.7）个，肿瘤直径5～12 cm，平均（8.9±2.1）cm，BMI 18～23 kg/m2，平均（20.5±1.6）kg/m2。对照组男13例，女10例，年龄32～65岁，平均（49.4±4.7）岁，12例结肠癌，11例直肠癌，病灶数2～4个，平均（2.9±0.8）个，肿瘤直径4～13 cm，平均（8.7±2.2）cm，BMI 19～22 kg/m2，平均（20.6±1.5）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。患者同意本次研究。

1.2 方法

对照组给予全身静脉姑息化学治疗，选用FORFIRI方案，其组成为伊立替康[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20084572]+亚叶酸钙（广东岭南制药有限公司，国药准字H20013091）+氟尿嘧啶（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字H20051138），具体剂量为：第1天将180 mg/m2的伊立替康与250 ml的0.9%氯化钠注射液充分混合，静脉滴注；第1天将400 mg/m2的亚叶酸钙与500 ml的0.9%氯化钠注射液混合静脉滴注；后将2 400 mg/m2的氟尿嘧啶持续微量静脉滴注46～48 h。2周为1个化疗周期，连续治疗4个疗程。

研究组给予经皮肝动脉置管介入热化疗治疗，应用Seldinger法对患者行股动脉穿刺，在置入造影导管后送抵肝总动脉，造影观察转移灶的血供情况，再超选择性置入肝靶向动脉进行介入热灌注化疗，其化疗方案为FORFIRI方案，后将榄香烯乳注射液加热到60 ℃，吸取80 ml的榄香烯乳注射液（大连华立金港药业有限公司，国药准字H10960114）与 1 500 ml浓度为0.9%的氯化钠注射液（陕西省康乐制药厂，国药准字H20123029）充分混合后，以0.8 ml/s的速度灌注至靶区动脉，1次/d，在治疗时需要严格按照HGC-3000介入热化疗灌注系统操作流程进行。2周为1个化疗周期，连续治疗4个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

观察分析两组临床疗效、1年生存率及不良反应，临床疗效依据WHO实体瘤治疗效果进行评价，完全缓解：病灶消失，且至少维持4周及以上；部分缓解：病灶最大两条垂直径线之乘积的总和减少50%以上，并维持4周以上，且未有病灶进展，也无新病灶出现；稳定：肿瘤体积缩小<50%，未有新病灶出现；进展：肿瘤体积增大≥25%或者出现新病灶；临床有效=完全缓解+部分缓解+稳定；随访1年记录患者经治疗后的生存率，同时记录消化道出血、发热等不良反应的发生例数，计算出相关发生率[3]。

观察分析两组肝功能，包括谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）及白蛋白（ALB），均采用全自动生化分析仪测定[4]。

观察分析两组卡氏活动功能（Karnofsky）评分及生存期，Karnofsky评分为百分制，分数越高表示其活动功能越好，并记录患者的生存期[5]。

1.4 统计学处理

数据应用SPSS 21.0进行分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效、生存率及不良反应对比

与对照组比，研究组临床疗效及1年生存率高，不良反应发生率低（P<0.05），见表1。

表1 两组临床疗效、生存率及不良反应对比 例（%）

2.2 两组肝功能对比

与对照组比，研究组AST、ALT及TBIL水平上升不明显，ALB水平无明显下降（P>0.05），见表2。

表2 两组肝功能对比 （±s）

表2 两组肝功能对比 （±s）

组别 时间 AST（U/L） ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）研究组（n=23） 治疗前 57.9±22.8 61.8±13.1 18.1±4.4 34.1±2.7治疗后 72.8±20.7 73.3±14.3 20.3±4.9 34.3±2.8 t值 14.567 15.864 12.697 1.756 P值 <0.05 <0.05 <0.05 >0.05对照组（n=23） 治疗前 56.8±22.4 60.9±21.3 17.9±4.3 34.2±2.4治疗后 101.6±35.5 103.6±33.7 23.2±5.7 32.5±2.3 t值 12.452 13.967 11.234 11.751 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05两组治疗后t值 -3.361 3.969 1.634 1.189两组治疗后P值 0.002 <0.001 >0.05 >0.05

2.3 两组Karnofsky评分及生存期对比

与对照组比，研究组Karnofsky评分较高，生存期较长（P<0.05），见表 3。

表3 两组Karnofsky评分及生存期对比 （±s）

表3 两组Karnofsky评分及生存期对比 （±s）

组别Karnofsky评分（分） 生存期（个月）治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月对照组（n=23） 62.9±9.8 64.3±11.3 66.4±9.8 12.7±1.5研究组（n=23） 63.2±9.7 70.8±12.1 78.6±10.6 14.7±1.4 t值 1.043 20.376 22.143 17.996 P值 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

3 讨论

肝脏作为结直肠癌转移的重要靶器官，是造成患者死亡的主要原因，是治疗的重难点之一，一般来说，不能手术切除的结直肠癌肝转移瘤患者的生存期仅为6个月左右，其5年死亡率较高[6]。

随着医疗技术的不断发展，介入热化疗这种新治疗模式的出现为不能手术切除的结直肠癌肝转移瘤患者开辟了新思路。介入热化疗指的是通过介入方式选择肝靶向血管将加热的抗肿瘤药物直接灌注到肝转移瘤位置，让局部温度上升至有效治疗温度，然后持续一定时间，从而达到灭瘤的效果[8-9]。这是由于正常细胞与肝肿瘤细胞对温度耐受能力存在一定差别，而且局部灌注抗肿瘤药物能够快速达到有效的治疗浓度，不仅可以让肿瘤细胞凋亡，而且不会对正常细胞产生损伤，控制肿瘤的发展，从而能够更好地治疗肝转移瘤[10]。近年来有许多研究为经皮肝动脉置管介入热化疗提供了一定的理论依据，研究显示，对兔肝动脉热灌注治疗相比全身静脉化疗来说，可以显著抑制肝脏肿瘤的发展，其抑制作用更强，能够延长其生存期[11]。同时也有研究发现，应用经皮肝动脉置管介入热化疗在抑制肝转移瘤细胞生长、延长患者中位生存期的同时，还能够对化疗起到增敏作用[12]。除此之外，应用经皮肝动脉置管介入热化疗还能够提升肿瘤细胞的基因表达，有效降低肿瘤细胞对其产生的耐药性[13]。本研究的结果显示，与对照组比，研究组临床疗效及1年生存率高，不良反应发生率低（P<0.05），且AST、ALT及TBIL水平上升不明显，ALB水平无明显下降（P<0.05），表示应用经皮肝动脉置管介入热化疗治疗不能手术切除的结直肠癌肝转移瘤患者效果显著，不仅能减少不良反应的发生，并可以减少对患者肝功能的损害，还可以提高患者的生存率。此外，与对照组比，研究组Karnofsky评分较高，生存期长（P<0.05），表示应用经皮肝动脉置管介入热化疗治疗还可以提高患者的活动功能、生活质量，延长其生存期。分析原因可能是与传统的全身静脉化疗治疗相比，经皮肝动脉灌注的化疗药物能够再次经过血液循环回到肿瘤病灶，然后对存在的肿瘤细胞进行二次打击，提升肝转移瘤的治疗效果[14-15]。但是本次研究还存在着很多不足之处，观察的指标、样本等数据比较少，因此在后期的研究中应加大观察样本、指标等，从而可以获取更准确的试验结果。

综上所述，经皮肝动脉置管介入热化疗治疗不能手术切除结直肠癌肝转移瘤患者效果显著，不仅可以减少对患者肝功能的损害，并能减少不良反应，提升其生存率，还可以提升患者对化疗的承受能力，具有较高的安全性，值得临床大力推广。