复发的抗NMDAR受体脑炎合并全脊髓炎1 例报告

李艾帆， 李永芳， 王玉香， 燕 燕， 王焕婷， 崔传举

自身免疫性脑炎(antibody-mediated encephalitis，AE)是一类以显著神经精神症状为特征的神经系统非感染性疾病，它的发病与针对神经元表面蛋白、离子通道和受体的抗体密切相关[1，2]。抗 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体脑炎是最常见的抗体介导的自身免疫性疾病，2005 年首次由 Vitaliant 等报道[3]。抗 NMDA 受体脑炎患者中15% ～ 25% 会出现复发[4]。抗 NMDA 受体抗体脑炎患者复发通常表现为典型脑炎症状的部分症状[5]，合并脊髓炎的报道数量不多，资料有待充实，因此本文就我院诊治的1例复发型抗NMDAR脑炎合并全脊髓炎病例进行报道。

1 临床资料

患者张某某，女，21岁，主因“双上肢麻木、言语不清、行走不稳4 m”以“脑卒中？”于201年2月15日10：45收入院。患者于4 m前无明显诱因前开始出现右手食指麻木感，麻木症状逐渐延及整个右上肢，伴有肢体抖动震颤，无发热、头晕头痛。3 m前出现言语不清，鼻音明显，但无吞咽困难及饮水呛咳。2 m前出现左手指麻木，逐渐至整个上肢，程度较右侧轻，自觉双下肢乏力，行走不稳，向右侧倾斜明显，症状持续存在。在当地医院行MRI提示颅内多发病灶，颈椎MRI未见异常。发病以来，患者意识清，精神差，进食正常，大小便正常，体重无下降。既往体健，无家族史。入院查体：血压100/56 mmHg，体胖，心肺腹检查无异常，双下肢无水肿。神经系统查体：意识清，构音欠清，高级智能正常，右利手；左眼外展不全，露白约2 mm，咽反射迟钝，悬雍垂左偏，伸舌左偏，余颅神经检查未见异常；四肢肌容积、肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力5-级；双上肢指鼻试验欠准，下肢跟膝胫欠稳，轮替试验正常，Romberg征阳性；双侧腱反射()，双掌颌反射阳性；双侧肢体霍夫曼征阳性，左侧查多克征弱阳性；深浅感觉正常；脑膜刺激征阴性。血常规：淋巴细胞数 3.42 ×109/L，同型半胱氨酸 29.8 μmol/L；余肝肾功能、甲功三项、传染病筛查、凝血功能、抗核抗体谱、肿瘤筛查等大致正常。辅助检查：胸部CT未见异常。

肝胆胰脾肾及盆腔彩超未见异常(未发现畸胎瘤)。头部MRI(太康县人民医院，2019-2-13)：双侧额叶、顶枕叶、桥脑、小脑多发异常信号；颈椎MRI(太康县人民医院，2019-2-13)：未见异常。复查头部MRI平扫+增强(2019- 2 -18，郑州市第一人民医院)：脑桥、小脑、中脑、丘脑斑点状、曲线状强化，考虑脱髓鞘病变，如CLIPPERS综合征(类固醇激素反应性慢性淋巴结细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症)可能，建议治疗后复查(见图1)；脑MRA未见明显异常。脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)压力220 mmH2O，外观清亮，压颈压腹通畅。常规：白细胞6×106/L，红细胞计数4×106/L，Pandy试验弱阳性(+-)；生化：氯 113.3 mmol/L，葡萄糖 3.55 mmol/L，脑脊液蛋白 22 mg/dl；抗酸染色、墨汁染色阴性。CSF及血NMDA-R-Ab阳性1∶100。脑电图：中度弥散异常脑电图，右额颞阵发性慢波，颞区著，双额非同步慢波活动。诊断为自身免疫性脑炎(抗NMDA受体脑炎)。治疗及病情变化：入院后4 d给予激素冲击，甲强龙1000 mg，3 d后剂量减半，依次3 d递减，同时给予改善循环、保护胃粘膜、维持电解质平衡等治疗，入院后8 d患者头晕行走不稳症状明显好转，家人搀扶下可行走；治疗20 d，患者神清，精神一般，仍行走时觉头晕，言语不利减轻，无恶心、呕吐，无头痛，进食水可，睡眠可，大小便正常。查体：血压120/70 mmHg，心肺腹查体无异常。神经系统查体：意识清，构音欠清，高级智能正常，右利手；左眼外展似不全，下视欠充分，咽反射迟钝，悬雍垂左偏，伸舌左偏，余颅神经检查未见异常；四肢肌容积、肌张力正常，双侧肢体肌力5级；双上肢指鼻试验、下肢跟膝胫欠稳准，轮替试验正常，Romberg征阳性；双侧腱反射()，双掌颌反射阳性；深浅感觉正常；双侧肢体霍夫曼征阳性，左侧病理反射阳性；脑膜刺激征阴性。病情相对平稳，可单独行走，要求出院。出院后一直口服激素治疗，逐渐减量，未复查头部核磁。

图1 2019 年 2月18 日头部MRI平扫 Flair像及增强

2020年5月27日因“言语不清，行走困难3 m”为主诉入院，3 m前患者因怀孕自行停服激素后逐渐出现言语不清，说话断断续续，伴双下肢无力，行走不稳，左右摇晃，不能独自行走，伴头晕无复视，无发热及大小便障碍，1 w前行人工引产后到我科住院。入院查体：体温36.4 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压100/64 mmHg，心肺腹检查无异常。神经系统查体：神清，智能正常，构音不清，言语含糊，余颅神经无异常，双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，双侧腱反射活跃()，双侧病理征阳性。双上肢指鼻欠准，快复轮替正常，双下肢跟膝胫欠稳，Romberg征不能完成，走路步基宽。辅助检查：头部MRI+脊髓平扫+增强扫描(2020-5-29，郑州市第一人民医院)：桥脑、双侧小脑半球及脊髓全段异常信号，考虑炎性脱髓鞘病变(见图2、图3)。脑电图：异常脑电图，间歇期各导联可见少量中幅弥漫性慢波活动。脑脊液压力120 mmH2O，外观清亮，压颈压腹通畅。常规：细胞数正常，Pandy试验弱阳性(+-)；生化：脑脊液蛋白 42 mg/dl；抗酸染色、墨汁染色阴性。CSF自身免疫性抗体：NMDA-R阳性1∶10。血自身免疫性抗体：NMDA-R阴性，余为阴性。血、尿、生化全项大致正常。诊断为自身免疫性脑炎(抗NMDA受体脑炎)。治疗及病情变化：入院3 d，给予激素冲击，3 d减半，患者言语欠清、走路不稳，12～16 d，加用人免疫球蛋白30 g静滴，双下肢无力行走不稳明显好转，30 d，加用免疫抑制剂吗替麦考酚酯胶囊0.5g口服，QD，33 d，病情稳定，查体神清，智能正常，言语欠清晰，双下肢肌力5-级，可单独行走。6月20日复查头部MRI+脊髓MRI：脑内多发异常信号，对比5月29号病灶力略有缩小；脊髓内异常信号对比5月29日病灶有所缩小。患者病情好转出院。半年后(2020-10-16)复查MRI：颅内及脊髓多发异常信号，较6月20日明显好转。

图2 2020 年5 月 29日头部核磁平扫 Flair像及增强

图3 2020 年5 月 29日颈髓及胸髓及全脊髓平扫T2压脂序列

2 讨 论

抗 NMDAR 脑炎是边缘性脑炎的一种常见类型。由自身免疫性抗体针对细胞外抗神经元细胞表面蛋白或突触蛋白，通过体液免疫引起神经细胞损伤的一类疾病[6]，是美国学者[7]在 2007 年提出的，近年来国内外报道该类型脑炎的临床病例报道较多，已成为临床上最常见、发病率最高的自身免疫性脑炎[8]，青年女性中多见，临床症状多表现为认知水平下降、精神行为异常、癫痫发作、言语运动障碍、不自主运动、意识障碍、自主神经功能紊乱[9]。女性抗NMDAR脑炎患者中卵巢畸胎瘤的比率高达40%，尤其在重症患者中多见。抗NMDAR脑炎还可能与中枢神经系统脱髓鞘疾病同时存在。Titulaer 等[10]报道近5 y来发现少数抗NMDA抗体脑炎同时存在脑外的脱髓鞘症状，研究发现约有3.3%(23例/691例)的患者同时合并临床、MRI脊髓脱髓鞘的异常发现，此类患者中一半患者存在一个以上的脱髓鞘症状或影像病灶，但是另一半患者脱髓鞘症状或影像病灶与抗NMDA脑炎异常同时存在，不易诊断，此类患者多数没有发现生殖系统畸胎瘤。抗NMDA 受体脑炎合并脱髓鞘病变机制不清，可能遗留后遗症并且常常复发，通常需要联合更强的免疫治疗[9]。

抗 NMDAR 脑炎诊断金标准是 CSF 和(或)血清中抗NMDAR阳性[9]。CSF正常或淋巴细胞增多。头部核磁特征不典型，可无异常，也可表现为皮质、皮质下Flair高信号(边缘系统、大脑白质或脑干)。脑电图可正常或表现为弥漫性或非特异性慢波[10]。一旦发现患病，应尽早免疫治疗。目前应用一线、二线、长程免疫治疗[11]，一线包括糖皮质激素、免疫球蛋白和血浆置换。二线包括利妥昔单抗和环磷酰胺。长程免疫治疗包括吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤。早期治疗肿瘤可改善预后，对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性患者建议4 y内每6～12 m进行一次盆腔超声检查或PET检查筛查肺部肿瘤[12]。抗NMDAR脑炎患者1 y后功能状态不良与以下8个因素密切相关：进入重症监护室；发病4 w内未接受治疗；4 w内临床症状未改善；头部MRI异常；CSF白细胞>20/μL；CSF蛋白含量升高；中枢性通气功能障碍；运动障碍。以前五项为评分标准，可得到NEOS评分，该评分可预测1 y后患者功能状态[11]。本文患者两次评分均为4分，这提示1 y后功能恢复良好(mRS评分 ≥2分)。抗NMDAR脑炎可在初次发作多年后复发，免疫治疗减少或中断以及无肿瘤者复发几率高于发现肿瘤者。大多数患者(67%)复发时症状较初次轻。二线免疫治疗可预防无肿瘤者复发，复发时使用二线免疫治疗可预防下一次复发[2，9，11]。本文患者为女性，常规排查未发现卵巢畸胎瘤及其他肿瘤，且病情较轻，这与上述抗NMDAR脑炎特点一致。未出现头痛等前驱症状，两次均以运动障碍表现为肢体力量减弱行走不稳，复发时症状与初发时相比稍重，可能与患者初次发作中断免疫治疗和未发现肿瘤有关。首发时头部核磁出现异常信号影，颈椎MRI平扫未见异常，两次视频脑电图均存在弥漫性慢波活动，但患者智能正常，CSF中性粒细胞、淋巴细胞轻度升高，两次CSF及血液抗NMDA 抗体均为阳性。符合抗NMDAR脑炎的脑脊液特征。患者首次出现症状表现为双上肢麻木，查体双侧霍夫曼征(Hoffman’s sign)阳性，左侧病理征阳性，考虑可能存在颈髓受损，因当时症状较轻，在当地行颈髓核磁扫描未见异常，未引起足够的重视，入住本院后未再行颈髓核磁检查，复发时出现双下肢疼痛无力，脊髓MRI平扫及增强发现全脊髓弥漫性病变，但血和脑脊液寡克隆区带、IgG合成率均阴性，不支持多发性硬化及视神经谱系疾病，考虑自身免疫性脑炎引起播散性脊髓炎。由于经济条件有限，本文患者首次治疗未用免疫治疗，在复发后治疗中采用丙种球蛋白及免疫药物治疗，半年后复查颅内及脊髓病变均明显好转，提示免疫治疗有效。当然患者在未来仍有复发可能，应密切观察患者状态，定期随访。对抗NMDA受体脑炎的发病机制仍需进一步研究，对复发性抗NMDA受体脑炎，尤其是脱髓鞘紊乱需要更强力度的免疫治疗，且脱髓鞘病变的治疗比抗NMDA脑炎更困难，预后更差，后遗症更多。患者应早期使用免疫治疗，适时联合二线免疫治疗可改善临床预后，抗NMDA受体脑炎复发与临床结局及转归无关，未来还需大样本的前瞻性研究进一步验证。