无创神经调控技术治疗阿尔茨海默病患者研究进展及技术规范

中华医学会神经病学分会神经调控协作组

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是临床最为常见的痴呆类型之一[1]，早期阶段的有效干预对于延缓疾病进程、降低社会经济负担非常重要。现有药物方案部分有效，不能改变疾病进程，且部分患者无法耐受药物不良反应，而新药研发陷入极大困境，亟需找寻新的临床有效干预策略。无创神经调控技术为AD的治疗提供了新的方向，近年来获得了更多关注。现有无创神经调控治疗手段，如重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和经颅电刺激(transcranial electrical stimulation，tES)，在AD治疗领域显示出了一定的临床疗效。基于相关研究进展和临床实践，现就无创神经调控治疗AD技术规范形成以下共识。

1 技术介绍

1.1 rTMS TMS是Baker等学者于1985年首先创立并应用于人体的一种无创、安全的神经调控技术，基本原理是应用法拉第电磁感应定律，给予贴近头皮的感应线圈快速变化的电流，线圈即可产生一个高强度磁脉冲信号，该信号可无衰减地透过颅骨到达皮质，继而调控皮质兴奋性[2]。

按刺激模式的不同，TMS可分为单脉冲TMS(single-pulse TMS，sTMS)、双脉冲TMS(double-pulse TMS，dTMS)以及重复TMS(repetitive TMS，rTMS)。前两者主要用于科学研究及临床疗效评价，而rTMS则被作为一种无创神经调控手段，以固定的频率给予重复刺激，对皮质所参与神经网络的连接及兴奋性进行调控，最终通过改善皮质可塑性而调节大脑功能，从而被用于治疗各种神经精神疾病。rTMS的调控效能取决于多个刺激参数，包括刺激靶点定位的精准性、刺激线圈种类、线圈方向、刺激频率、强度、刺激间隔以及总的刺激脉冲数等。不同频率的刺激可以使神经细胞的兴奋性发生不同的变化：低频rTMS刺激(≤1Hz)有抑制局部神经元活动的作用，使局部皮质兴奋性降低，并导致局部脑血流和代谢的降低；高频rTMS刺激(≥5Hz)有易化局部神经元活动的作用，使局部皮质兴奋性增加，并增加局部脑灌注及脑血流、代谢[3]。这种神经元兴奋性改变可以在刺激结束后持续一段时间[4]。常规TMS线圈可扰动线圈下2～3cm区域的皮质神经元。近年来随着技术的不断进步，出现了多种新型线圈包括H线圈等，可以一定程度上实现深部刺激。

众多学者近年来开始探索新的刺激方案，其中研究较广泛的为θ短阵快速脉冲刺激模式(theta-burst stimulation，TBS)。TBS模式包含三串高频(50Hz)爆发刺激，刺激间隔为200 ms(5Hz)。与常规刺激模式相比，TBS可以在更短的刺激时间，以更低的刺激强度对皮质产生效能更强的调控作用。TBS包含两类作用相反的刺激模式，即持续TBS(continuous TBS，cTBS)和间歇性TBS(intermittent TBS，iTBS)。cTBS不包含刺激间隔，刺激效应随刺激时间延长而增加，如持续20 s包含300个刺激脉冲的cTBS和持续40 s包含600个脉冲cTBS均可显著降低皮质兴奋性，其中20 s的刺激作用会持续20 min以上，40 s的刺激作用则可持续1 h；iTBS包含刺激间隔，每10 s内以TBS模式刺激2 s(包含30个脉冲)，共持续190 s，合计600脉冲的iTBS会引起皮质兴奋性显著增强，其作用时间可持续15 min以上[5]。

1.2 tES 目前应用较多的tES技术主要包括经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)和经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)。

1.2.1 tDCS tDCS是经颅电刺激中应用得相对较成熟的技术，通过与头皮相连的电极片加载恒定电流，可改变神经系统功能从而治疗疾病。

tDCS装置较简单，主要包括电极和神经刺激器，电流从阳极流出，阴极流入，电极下方多使用生理盐水浸泡的海绵或导电膏增加导电性。阳极电刺激可增加皮质兴奋性，而阴极电刺激则降低皮质兴奋性，此效应与细胞膜静息电位变化有关[6]。停止电流后，tDCS引起的效应可持续一段时间，此后效应与抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受体介导的长时程增强或抑制的突触可塑性变化有关[7]。以上发现为tDCS的临床应用提供了重要基础。

1.2.2 tACS tACS是应用交流电的无创调控技术，其技术原理为内源性神经振荡与特定认知过程或疾病有关。tACS以特定的刺激频率和强度向大脑传递一种在零相位上下振荡的电流，在认知或感觉运动过程中直接与正在进行的神经元活动相互作用，引起脑网络振荡的去同步化或同步化。既往研究选择的刺激频率在人类脑电图频带的范围内，并且接近神经元网络和认知过程的主要振荡频率[8，9]。因此，tACS有可能同步特定频率的神经元网络，从而引起行为改变。有研究表明应用于左顶叶的theta tACS提高了被调查者分配资源的速度以更快地解决工作记忆任务的能力[10]。Lustenberger等[11]证明，通过tACS的方式特异性地增加额叶alpha活动，可以增强图形创造力的表现。在AD转基因模型中，结果表明，使用非侵入性40Hz gamma刺激可显著提高认知功能，减少Aβ水平[12，13]。目前的发现支持gamma振荡活动直接参与人类高级认知加工机制[14]。因此，使用不同频带的tACS可以对不同认知域产生相应的效应。

tACS装置类似于tDCS，应用与头皮相连的2个或更多电极，向脑内输入特定振荡的交流电信号。重要的参数包括：输入电流的频率、相位、强度，刺激的持续时间，电极位置、大小和疗程数量。输入频率为最重要参数，大部分研究选择的是头皮脑电频段进行调控，由于目前该方向正在迅速发展中，尚未形成一致性结论。

1.3 电磁同步刺激 既往AD的神经调控治疗均采用单磁刺激、单电刺激或在刺激的基础上联合认知训练，并没有在同一靶点同时进行电磁同步刺激的报道。无论是rTMS还是tDCS，都存在调控效能不足的问题。rTMS产生的感应电流达到动作电位阈值时可产生动作电位，能迅速产生调节作用但持续时间短暂。tDCS仅调节神经元的静息膜电位，不能直接引起动作电位，调节作用虽然持久却起效缓慢。近年来为提高无创神经调控技术的调控效能，物理能量复合调控成为新的发展趋势。

在复杂变化的磁场环境下稳定安全地进行直流电输出存在一定技术难度。首都医科大学宣武医院王玉平教授与北京大学王为民教授团队联合研发了电磁同步刺激装置，采用新型电极片，解决了电磁联合刺激过程中直流电稳定输出以及电极片发热的问题。该团队研究了电极界面pH发生改变所需时间与电极表面电流密度、电极材料两因素之间的关系，发现减少电极界面pH改变可减少对皮肤的刺激，增加生物安全性，进而研发了多层电极表面的电刺激电极，经过对比评估，发现电极材料的多层化处理可以有效延长pH变化超出安全范围所需的时间，确保生物安全性。在此基础上成功为rTMS和tDCS同步系统提供了电极帽，使之更适用于复杂的电磁环境。“rTMS-tDCS一体化”联机刺激时，tDCS软件的工作状态受控于rTMS软件，达到了一体化刺激的目的。

当低频rTMS和阴极tDCS同步刺激时可降低运动皮质的兴奋性，运动诱发电位波幅显著降低，优于单一磁刺激或者电刺激诱发的改变，且效应持续时间更长。当给予高频rTMS和阳极tDCS同步刺激时可提高大脑皮质的兴奋性，应用于AD患者神经调控治疗观察到了认知功能改善，应用于意识障碍患者神经调控治疗观察到了意识状态改善，因此采用复合能量无创神经调控技术对于提高刺激效能、更好地改善脑功能方面具有重要意义[15，16]。

2 技术规范

基于相关研究进展和临床实践，对于无创神经调控治疗AD技术规范形成以下共识。

2.1 适应证与禁忌证

2.1.1 适应证 无创神经调控治疗适用于认知障碍患者，尤其适用于轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)及轻～中度AD患者。既往研究显示，无创神经调控对MCI和AD患者的总体认知水平、记忆力、注意力、语言、积极性等方面的认知下降具有治疗作用[17～20]。

2.2 治疗方案

2.2.1 rTMS 刺激部位：根据脑区功能的不同，rTMS应用时的刺激靶点亦有所不同。①左侧和右侧背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)：为AD早期涉及工作记忆和特定执行功能衰退的区域，也是最常用到的刺激靶点[21～28]。②Broca区、Wernicke区：Broca 区位于优势半球额下回后部，负责语言的产生；Wernicke区位于优势半球颞上回、颞中回后部、缘上回及角回，负责语言的理解[24～28]。③左侧及右侧顶叶体感联合皮质(parietal somatosensory association cortices，pSAC)：与AD的视觉和空间注意障碍相关[24～28]。④右额下回(inferior frontal gyrus，IFG)[29]：在控制反射性定向的右腹侧注意网络中起重要作用[30]，先前的神经影像学研究表明，右侧IFG涉及额顶网络中的分离抑制、注意和反应控制[31]。

相关参数：rTMS一般采用频率为5～20 Hz，强度为运动阈值的90～120%，每个脉冲串持续时间为2～10 s，间隔时间为20～60 s，每个脑区的刺激包含20～45个脉冲串，每次刺激1～3个脑区(顺序刺激)，每次持续时间为20～60 min，每天共1200～2250个脉冲[20～34]。也可应用iTBS治疗，强度为运动阈值的70%，每天刺激3次，每次600个脉冲，每两次间隔15 min，每天共1800个脉冲[35]。研究显示20Hz、多个刺激靶点的rTMS治疗对于AD患者认知功能的提升更有效[20]。

疗程：每周刺激2～5 d，疗程为2～6 w，建议治疗次数>10次[20]。

临床应用推荐：高频刺激或iTBS刺激、多靶点刺激、>10次的长疗程刺激。

2.2.2 tES 单靶点经颅电刺激 单靶点tDCS[36～47]：阳极电极面积为25～35cm2，刺激部位除最常用的刺激靶点DLPFC[36～43]外，还有颞叶皮质或角回及缘上回部位，可以改善患者的即时记忆、延迟记忆、再认记忆[44，45]及听理解功能[46]；阴极部位多选择对侧眶上区或三角肌。采用1～2 mA的直流电流，每次治疗刺激20～30 min[36～47]。每周刺激5 d(1～2次/d)，共刺激2～4 w，或连续刺激5～10 w(1～2次/d)。

单靶点tACS[48～53]：中心靶点电极面积为35 cm2，置于左侧顶叶位置(10-20脑电图系统中位于P3)或左侧DLPFC位置(10-20脑电图系统中位于F3)，参考电极置于右眶上区(Fp2)。刺激频率为4～6 Hz、10 Hz、40 Hz，电流强度为-0.35～1.5 mA～+0.35～1.5 mA，每次治疗刺激15～30 min。每周刺激5 d(1～2次/d)，共刺激2～4 w，或连续刺激5～10 d(1～2次/d)。

多靶点同步电刺激 目前多靶点同步刺激相关研究较少，采用tDCS或tACS进行刺激。

双靶点tDCS[54]：阳极位于双侧颞叶皮质(10-20脑电图系统中位于T3和T4)，阴极位于右侧三角肌。电极厚0.3 cm，阳极面积为35 cm2，阴极面积为64cm2。每个靶点电流强度2 mA。持续刺激30 min，包括10 s渐升和渐降过程。每天刺激1次，每周治疗3～5 d，连续2～4 w。

双靶点tACS[11][55～58]：刺激电极面积为16～35 cm2，位于双侧额叶皮质(10-20脑电图系统中位于F3和F4)或者左侧额叶(10-10脑电图系统中位于F3)和左侧颞叶(10-10脑电图系统CP5/TP7)皮质，在头顶(Cz)放置公共电极，每对电极对都由一个单独的刺激通道控制，通道都应用了同步的零相位偏移的4.5～6.5 Hz、10 Hz、40 Hz或者140 Hz正弦波刺激波形。每个靶点电流强度为-0.5-1 mA～+0.5-1 mA。持续刺激10～30 min，包括10～15 s渐升和渐降过程。每天刺激1次，每周治疗3-5 d，连续2～4 w。研究显示额颞6 Hz theta频段交流电刺激改善工作记忆效果较好[59]临床应用推荐：双靶点(双颞)阳极直流电刺激、theta频段双靶点(额颞)交流电刺激，>10次的长疗程刺激。

2.2.3 电磁同步刺激 刺激部位：电磁联合刺激治疗AD的靶点为双侧DLPFC、双侧角回。有条件的单位推荐应用无框架红外立体定向导航系统精准定位刺激靶点：双侧DLPFC(BA46区)，双侧角回部位(BA39区)。

rTMS参数：每次治疗共30串刺激，左侧15串刺激，继之右侧15串刺激。刺激频率为10 Hz、20 Hz、40Hz，刺激强度为40%最大输出强度～90%静息运动阈值，刺激时间为2～10 s，刺激间隔为50～58 s，每次治疗刺激脉冲数为2400～3000次。

tDCS参数：刺激强度为2 mA，阳极位置同磁刺激，阴极位置为对侧眶上，每次治疗持续30 min。疗程：所有AD患者治疗时间固定在同一时刻，每周3～5 d，连续2～4 w。临床应用推荐：40 Hz双侧角回电磁同步刺激，>10次的长疗程刺激。

2.3 疗效评估 神经心理量表评价：治疗前、治疗后即刻、治疗后8 w及治疗后24 w分别对轻度AD患者进行神经心理量表评价。主要的量表指标为阿尔茨海默病评定量表-认知分表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale，ADAS-Cog)，其它量表还包括简易智力状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评定量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)以及成套认知评估量表，如记忆任务可以采用听觉记忆词表进行测试，执行功能可以采用连线测试、Stroop等任务进行测试，语言功能可以采用波士顿命名任务进行测试、视空间功能采用画钟试验进行测试等。

结构及功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)评价：治疗前及治疗后即刻、6～12 m随访时完成患者结构MRI及静息态功能磁共振扫描，采用灰质体积、灰质厚度、功能连接密度(Functional Connection Density，FCD)、低频振幅比率(Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations，fALFF)、局部一致性(Regional Homogeneity，ReHo)以及全脑及局部功能连接(Functional connectivity strengths，FCS)等指标评价无创神经调控治疗前后局部及全脑连接和脑功能改善状况。

电生理评价：治疗前及治疗后即刻、6～12 m随访时完成静息态脑电图和经颅磁刺激同步脑电图(transcranial magnetic stimulation - electroencephalography，TMS-EEG)检查，记录患者静息态及磁刺激扰动下脑电图改变。采用频谱能量分析(Power spectral density，PSD)、熵、相位同步指数及自适应传递函数(Adaptive Directed Transfer Function，ADTF)时变脑电网络分析等指标评价无创调控治疗前后不同频段脑电能量、相位同步关联、局部及全脑功能连接、有效连接、复杂度改变情况。

2.4 不良反应 皮肤损伤：电磁刺激可引起刺激靶点局部皮肤刺痛、发痒或皮肤灼伤。大多数情况下皮肤不适感为一过性，治疗结束后缓解，无需特殊处理。rTMS强度一般设定为运动阈值的90%～120%。目前得到公认的安全刺激电流强度为2 mA，建议在应用tDCS时将电流强度控制在2 mA内，且保持电刺激电极的湿润状态以减少产热，避免皮肤灼伤。

头晕及幻视：过快的电流上升速度可引起头晕及短暂幻视现象。建议采用渐升渐降的电刺激模式，即刺激开始时及刺激结束时采用20 s渐升渐降的电流。噪声干扰：磁刺激声音较大，刺激时可引起患者耳部不适感。建议刺激全程给予患者佩戴耳塞以适当隔离噪声干扰。

癫痫发作：磁刺激有导致局部皮质兴奋性过高继而出现癫痫发作可能。TMS相关癫痫发作的确切风险比尚不清楚，但据认为<1/1000[60]。建议控制适应证并将磁刺激强度控制在合适范围内。

2.5 其他注意事项 治疗前患者需保证精力充沛，提前完成洗发，禁止涂抹护发素及发胶，摘去金属制假牙、手表、耳环等金属饰品。医生需与患者交代治疗流程，减轻患者不安，增加患者配合度。治疗完成后，询问患者是否在电极部位出现局部皮肤反应，敦嘱患者下次治疗时间，增加医嘱顺从性，提高治疗效率。

3 小 结

目前，对于AD患者，无创神经调控技术作为药物治疗的辅助疗法，已经取得了很好的临床疗效，具有极佳的临床应用前景。然而，已报道的研究中患者样本小，治疗参数不一，临床中没有已经完善的治疗共识供参考，在临床应用中仍存在许多局限性。随着研究的深入，刺激模式的不断优化，从单独的rTMS或tES治疗模式到电磁同步治疗模式，从单靶点到多靶点，为更好地改善患者认知功能障碍提供新的治疗思路和方法。未来，需要更大样本的多中心、双盲、随机对照研究来探索神经调控疗法的最优刺激组合模式和参数，探索无创神经调控的关键作用机制，为更加有效地治疗AD患者提供帮助。

中华医学会神经病学分会神经调控协作组成员(按姓氏拼音排序)：安东梅(四川大学华西医院神经内科)；陈玲(中山大学附属第一医院神经内科)；陈浩博(广州市第一人民医院神经内科)；曹学兵(华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科)；崔桂云(徐州医科大学附属医院神经内科)；丁晶(复旦大学附属中山医院神经内科)；冯涛(首都医科大学附属北京天坛医院神经内科)；郭毅(深圳市人民医院神经内科)；黄勇华(解放军总医院第七医学中心神经内科)；管强(同济大学附属同济医院神经内科)；刘军(上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科)；刘学东(空军军医大学第一附属医院神经内科)；刘艺鸣(山东大学齐鲁医院神经内科)；刘春燕(首都医科大学宣武医院神经内科)；龙小艳(中南大学湘雅医院神经内科)；梁战华(大连医科大学附属第一医院神经内科)；马敬红(首都医科大学宣武医院神经内科)；孟祥红(深圳大学总医院癫痫中心)；苏闻(北京医院神经内科)；宋毅军(天津医科大学总医院神经内科)；田书娟(河北医科大学第一医院神经内科)；王玉平(首都医科大学宣武医院神经内科)；王赞(吉林大学白求恩第一医院神经内科)；王琳(北京协和医院神经内科)；王梦阳(首都医科大学三博脑科医院神经内科)；王青(南方医科大学珠江医院神经内科)；汪凯(安徽医科大学第一附属医院神经内科)；万志荣(航天中心医院神经内科)；邬剑军(复旦大学附属华山医院神经内科)；吴云成(上海交通大学附属第一人民医院神经内科)；薛峥(华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科)；谢安木(青岛大学附属医院神经内科)；叶钦勇(福建医科大学附属协和医院神经内科)；杨新玲(新疆医科大学第二附属医院神经内科)；周波(四川省人民医院心身医学中心)；张玉虎(广东省人民医院神经内科)；张麟伟(中日友好医院神经内科)；张扬(南京大学附属鼓楼医院神经内科)；张雄(温州医科大学附属第二医院神经内科)；朱红灿(郑州大学第一附属医院神经内科)；鈡镝(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科)；郑鹏(重庆医科大学附属第一医院)。

执笔作者：秦彤、郝文思、贾宇、周琪琳、杜佳琳(首都医科大学宣武医院神经内科)；周骁(中日友好医院神经内科)；吴兴启(安徽医科大学第一附属医院神经内科)