免疫相关性肺炎危险因素的研究进展

李宜敏，孟娜，李俊英

四川大学华西医院胸部肿瘤科/四川大学华西护理学院，四川成都610000

免疫相关性肺炎指由各种因素所导致的机体免疫防御机制损害的综合征之一[1]。免疫相关性肺炎临床中常见为具有自身免疫特征的相关性肺炎和免疫检查点抑制剂所致免疫相关性肺炎两大类[2-3]。前者以间质性肺炎最为常见，即具有自身免疫特征的间质性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF），其临床表现以咳嗽、咳痰和胸闷气促为主，部分患者会出现雷诺现象和手指肿胀等症状[4]；后者以免疫检查点抑制剂相关性肺炎最为常见。

因此，本文查阅大量文献结合临床经验总结出自身免疫特征的间质性肺炎的危险因素和部分免疫药物引起的免疫相关性肺炎等方面对其进行综述，为预防上述2 类引发的免疫相关性肺炎的发生提供有效客观证据参考。见表1。

表1 免疫相关性肺炎的危险因素影响研究

1 自身免疫性疾病的相关性肺炎

自身免疫性疾病的相关性肺炎指以自身免疫介导的器官损伤为特征，常见以结缔组织疾病（connective tissue disease,CTD）为主，易造成机体多个器官系统损伤[5]。有研究显示当损伤累及到呼吸系统时，常会发生间质性肺病（interstitial lung disease,ILD）[6]，间质性肺病是一种常见的弥漫性肺部疾病，指肺部间质区炎症分泌和纤维化。国际上将引起ILD的这类疾病称为结缔组织病相关间质性肺疾病。目前，国内外学者一致认为结缔组织疾病以类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）、原发性干燥综合征（primary sjogren's syndrome,pSS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、多发性肌炎/皮肌炎（polymyositis,PM/dermatomyositis,DM）、系统性硬化症（systemic sclerosis,SSc）/抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA）及相关性血管炎（ANCA-associated vasc ulitis,AAV）等免疫系统疾病引起的间质性肺病最为常见[7]。因此，以此角度出发总结上述部分结缔组织疾病的危险因素，可为避免自身免疫性疾病的相关性肺炎的发生提供参考。1.1 类风湿关节炎合并间质性肺病（rheumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD）的相关危险因素 RA 是一类以慢性、进行性关节受损为主要表现的全身性自身免疫性疾病，长期患病者可累及全身多个器官，其中肺部作为常见的受累脏器之一，已受到国内外相关专家的重视[8]。据统计，60～80%的RA 患者均伴有不同程度肺部疾病，其中ILD 作为RA 患者常见肺部疾病之一，是RA 肺部受累的一种特殊表现类型[9]。其主要症状为劳力性呼吸困难和干咳，严重者会导致肺纤维化，引起呼吸衰竭，严重威胁患者的生命安全。如果不及时控制，将会严重影响肺功能。因此，早期降低RA-ILD 相关危险因素发生是减少ILD 发生的必要条件之一。

目前，RA-ILD 公认的基础独立危险因素有年龄、性别、病程、吸烟史和RA 关节受累数等因素。此外，部分学者通过大样本临床实验总结出RF、WBC、CEA、CA199、CA125、CCP 抗体阳性和血清KL-6 是RA-ILD 的独立危险因素[10]。其中CCP 和KL-6 在RA-ILD 中的敏感性和特异性均很高，是诊断RA-ILD 的重要标志物[11]。

1.2 原发性干燥综合征合并间质性肺病（primary sjogren's syndrome-interstitial lung disease，pSS-ILD）的相关危险因素pSS 是第二大常见的自身免疫性疾病，是一种慢性、进行性发展的自身免疫系统疾病，人群中发病率约为0.2～1.4%[12]。其发病机制表现为B 淋巴细胞异常增殖和相关组织淋巴细胞的异常浸润。多数患者会出现全身性表现，易造成多器官损伤。有研究显示，高达42%的pSS 患者均存在不同程度肺部受累，以间质性肺病和气道异常最为常见[13]，此研究进一步验证了pSS 对肺部疾病的不良影响。因此，尽量避免pSS 相关性肺部疾病的危险因素已受到风湿免疫科医生的广泛关注。

有文献报道，pSS-ILD 与年龄、咳嗽咳痰、CRP、ESR、LDH 和RF 有一定的相关性，其中年龄和LDH 是pSS-ILD发病的危险因素[14]。部分学者通过分析214 例pSS-ILD 患者的基础资料、生化及免疫学指标，结果显示pSS-ILD 危险因素与年龄、病程、SSA 抗体阳性及IgG 表达水平升高有密切联系[15]。高辉等[16]选取1341 例干燥综合征患者（其中pSS 患者853 例，继发性干燥综合征患者488 例）进行综合分析发现肺部受累是继发性干燥综合征患者最常见的合并症，其中高龄和RF 作为独立危险因素影响着pSS-ILD的发生发展。

1.3 系统性红斑狼疮合并间质性肺病（systemic lupus erythematosus-interstitial lung disease，SLE-ILD）相关危险因素SLE 是一类累及多系统和多器官的自身免疫疾病，常导致机体出现多种抗体[17]。其中，肺部作为常见受累器官之一，是影响SLE 患者预后的重要因素之一。其主要症状表现为呼吸困难、干咳、胸闷气短、杵状指和Velcro 啰音。据统计，约有3～9%SLE 患者合并间质性肺疾病，SLE-ILD 死亡率占所有SLE 患者死亡率的13.1%[18]。因此，对SLE-ILD发病的相关危险因素进行总结，对早期预防SLE-ILD 具有积极意义。

夏芳芳等[19]通过分析SLE-ILD 的临床表现、各类常规检查、生化检查和免疫学检查结果，发现干咳、胸闷、气短、雷诺现象、湿罗音、三酰甘油升高、Sm 抗体阳性和U1-nRNP 抗体阳性是发生SLE-ILD 的独立危险因素。Moseley 等[20]发现胸闷、气短、白蛋白下降是SLE-ILD 发生的危险因素。因此，当患者出现上述情况时，因需重点警惕SLE-ILD 的发生。

2 免疫检查点抑制剂所致免疫相关性肺炎

近年来，随着我国肿瘤患者的逐年增多，其相应的治疗药物亦不断更新。其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICI）作为近年来具有突破性进展的药物，已成为继化疗和靶向治疗等疗法后治疗恶性肿瘤的新手段，且已在临床中取得了显著疗效。ICI 治疗机制主要针对机体免疫系统，在于打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，提高免疫系统杀伤肿瘤细胞的功能，从而达到治疗肿瘤的目的[21]。目前，ICI 已广泛运用于各类肿瘤治疗中，被部分学者称为“广谱抗肿瘤药物”。

目前，随着对程序性死亡受体1 (PD-1）/程序性死亡配体1 (PD-L1）通路的深入研究，PD-1/PD-L1 已成为新兴的ICI 治疗肿瘤免疫通路之一，被广泛运用于各种肿瘤的治疗中[22]。如PD-1/PD-L1 信号通路抑制剂已被广泛运用于口腔癌治疗中，且可提高患者生活治疗质量和生存期。但在取得显著疗效的同时，易导致患者免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎性反应。因此，在选择PD-1/PD-L1 类药物时，应注意其可能引起免疫相关性肺炎，免疫药物引起的免疫相关性肺炎已成为PD-1/PD-L1 治疗方案中亟待解决的问题。

2.1 纳武单抗纳武单抗（nivolumab）作为最常用的PD-1 受体拮抗剂之一，在FDA 药品说明书指导下，可广泛应用于黑色素瘤、小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌和结直肠癌等治疗中[23]。同时，纳武单抗在带来显著疗效时，也存在着广泛的药物毒性。其中，呼吸系统的药物毒性最为显著，但是其对呼吸系统毒性作用机制尚未明确[24]。因此，了解该药的呼吸系统毒性可帮助临床医疗工作者估计纳武单抗可能带来的呼吸系统不良事件，从而对警示其用药安全具有十分重要的意义。

目前，我国虽尚未有大规模对纳武单抗的免疫相关性肺炎进行统计分析，但已有部分文献报道纳武单抗对患者并发肺炎的影响研究。严群锋等[25]给1 名68 岁男性肺腺癌伴骨转移和肾上腺转移患者予纳武单抗，在用药70 天后患者出现发热、咳嗽、咳痰和气促，对症治疗3 d 后症状进行性加重，血气分析示呼吸衰竭且胸部CT 示双肺毛玻璃样渗出影及网格状模糊影，考虑为纳武单抗所致的免疫相关性肺炎合并感染，在给予甲泼尼龙抑制免疫反应以及美罗培南抗感染等对症支持治疗后，患者肺炎症状逐渐缓解。Chau[26]等对1 例左肺鳞癌脑转移术后患者予纳武单抗免疫治疗后出现咳嗽、咳痰、高热、气促伴昏迷等症状，结合体征和影像学检查，考虑为纳武单抗相关间质性肺炎，从而可为早诊断、早治疗提供有效的“时间窗”。

2.2 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗（pembrolizumab）是于2018年7月在我国获批上市的PD-1 抑制剂。帕博利珠单抗主要用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、尿路上皮癌、高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷实体瘤及PD-L1阳性胃癌的治疗[27]。帕博利珠单抗在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，有非特异性激活免疫系统的风险，免疫系统的激活会引起药物的离散毒性，导致相应器官出现炎性反应表现，称之为免疫相关性不良反应，主要包括皮肤毒性、呼吸毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性及肝毒性等。其中呼吸毒性作为常见毒性之一，多以肺炎为常见表现。因此，了解其对肺部的影响可有效避免帕博利珠单抗副作用，对警示其用药安全具有十分重要的意义。

目前，国内外学者对于帕博利珠单抗对免疫性肺炎的影响的研究相对较少。李小东等[28]对1 例61 岁右肺浸润性腺癌术后的男性患者进行分析，研究发现在实行长期化疗+免疫治疗（帕博利珠单抗、紫杉醇和卡铂）的同时，患者出现咳嗽、发热及呼吸困难等症状，胸部CT 检查示双肺弥漫分布实变和片絮影，其内有空气支气管征和双侧胸腔积液，诊断为帕博利珠单抗免疫相关性肺炎，给予患者甲泼尼龙琥珀酸钠、头孢他啶和盐酸莫西沙星氯依诺肝素钠注射液等对症治疗后症状好转。

2.3 卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗作为我国自主研发、具有完全自主知识产权的人源化抗PD-1 抗体，是一种人类免疫球蛋白G4 (Ig G4) 单克隆抗体(Hu MAb)，可与PD-1 受体结合，阻断其与PD-L1 和PD-L2 之间的相互作用，阻断PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应[29]。但部分患者易出现呼吸困难，以活动后为著，伴咳嗽，偶咳白色黏痰等症状的，经影像学诊断会呈现特殊类型肺炎，因此，其肺炎症状多由卡瑞利珠单抗所引起的免疫性肺炎。但限于此药我国文献尚未大规模报道其引起的免疫性肺炎，在下一步工作应着重观察其引发的免疫性肺炎症状。

3 小结

综上，目前免疫相关性肺炎临床常见为具有自身免疫特征的相关性肺炎和免疫检查点抑制剂所致免疫相关性肺炎为主。其中，自身免疫特征的相关性肺炎主要由RA、pSS、SLE 和PM/DM 等结缔组织疾病所引起，易造成机体多个器官和系统的损伤。因此，在治疗患者自身免疫性疾病的同时，亦需重视对免疫性相关性肺炎的管理和治疗。

此外，随着PD-1/PD-L1 抑制剂的兴起，在有效治疗恶性肿瘤的同时，此类药物引起的免疫相关毒性亦不可忽略。其中，肺脏作为常见的药物毒性受累部位之一，在使用PD-1/PD-L1 抑制剂的同时应对免疫相关性肺炎应做到早发现、早诊断和早治疗。